179487. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 4-piridon- 3-karbonsav- származékok előállítására
5 179487 6 sav az ismert nomifensinnel hozzávetőlegesen azonos LD5o értéket mutat, ugyanakkor lényegesen hatékonyabb. A fenti (I) általános képletű vegyület a d-amfetaminnal és d-metamfetaminnal hozzávetőlegesen azonos hatáserősségű, ugyanakkor toxicitása (LDS0) lényegesen alacsonyabb. A fenti eredményeket az I. táblázatban tüntetjük fel: I. táblázat Forgó patkány-teszt1 Teszt-vegyület LDs 0 min. aktív dózis (mg/kg) i.p. l-etil-4-oxo-6- -fenil-1,4- -dihidro-nikotinsav 300-600 p.o. 1 nomifensin 300—600 p.o. 3 d-amfetamin. 1/2 H2S04 35 p.o. 14 i.v., 22 s.c. 1 d-metamfetamin. HC1 9.5 i.v., 14 s.c. 1 1 = Arch. int. Pharmacodyn. Ther. 217, 118-130 (1975). Az (I) általános képletű vegyületek antibakteriális hatásuk révén különösen húgyúti fertőzések kezelésére alkalmazhatók. Hasonló indikációs területű ismert vegyületekkel (pl. nitrofurantoin) összehasonlítva különböző kórokozók - különösen Escherichia coli - ellen hatékonyabbnak bizonyultak. A teszt-eredményeket a II. táblázatban foglaljuk össze: II. táblázat Escherichia coli in vitro in vivo Teszt-vegyület MIC (egér)EDS0 Mg/ml mg/kg p.o. * 1 Nitrofurantoin 5 >100 l-etil-6-(4-metoxi-fenil)--4-oxo-1,4-dihidro-nikotinsav 2,5 >100 1 - e t il- 6-( 3,4- me tiléndioxi-fe nil)--4-oxo-1,4-dihidro-nikotinsav 2,5 > 100 1 -etil- 6-(4-metiltio-fenil)-4-oxo-1,4-dihidro-nikotinsav 2,5 82 l-etil-6-(4-pirrolo-fenil)-4-oxo-1,4-dihidro-nikotinsav 1,2 34 II. táblázat folytatása Escherichia coli Teszt-vegyület in vitro MIC Mg/ml in vivo (egér)EDso mg/kg p.o. 1 -etil-6-(4-pirrolidino-fenil)-4-oxo-1,4-dihidro-nikotinsav 1,2 19 1 etil-6-(4-dimetilamino-fenil)--4-oxo-1,4-dihidro-nikotinsav 0,6 8,8 letil-6-(3-metil-4-metilaminofenil)-4-oxo-1,4-dihidro-nikotinsav 0,6 3,5 Az (I) általános képletű 4-piridon-3-karbonsav-származékokat és sóikat a gyógyászatban betegségek, elsősorban bakteriális eredetű fertőzések kezelésére és megelőzésére, valamint a központi idegrendszer serkentésére alkalmazhatjuk közvetlen vagy késleltetett hatóanyagleadást biztosító, orális, rektális vagy parenterális adagolásra alkalmas gyógyászati készítmények alakjában. A készítmények az (I) általános képletű hatóanyagon kívül iners szerves vagy szervetlen gyógyászati hordozóanyagokat is tartalmaznak. Hordozóanyagként pl. vizet, zselatint, gumi arabikumot, tejcukrot, keményítőt, magnéziumsztearátot, talkumot, növényi olajokat, polialkilénglikolokat, vazelint, stb. alkalmazhatunk. A gyógyászati készítmények szilárd (pl. tabletta, drazsé, kúp, kapszula), félszilárd (pl. kenőcs) vagy folyékony (pl. oldat, szuszpenzió vagy emulzió) alakban formulázhatók. A készítmények adott esetben sterilezhetők illetve további segédanyagokat (pl. konzerváló-, stabilizáló, nedvesítővagy emulgeálószereket, ízjavító adalékanyagokat, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat vagy puffereket) tartalmazhatnak. \ gyógyászati készítmények előállítása a gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel történik. A hatóanyagot gyógyászatilag alkalmas, nem-toxikus, iners hordozóanyagokkal összekeverjük és a kapott keveréket megfelelő galenikus készítménnyé alakítjuk. Az (I) általános képletű hatóanyagok adagolásával kapcsolatban az alábbi irányvonal követendő: antibakteriális szerként történő felhasználás esetén kb. 10- 100 mg/kg, előnyösen kb. 50 mg/testsúly kg naponként, központi idegrendszerre ható készítmények esetében kb. 100 Mg/kg és 10 mg/kg közötti érték. Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa 3 g l-etil-6-(4-klór-fenil)-4-oxo-l ,4,5,6-tetrahidro-nikotinsav-metilészter 50 ml benzollal képezett oldatát 80 °C-ra melegítjük, majd 4 g diklór-dicián-benzokinon (DDQ) benzolos oldatát addig csepegtetjük hozzá, míg az elszíntelenedés már nem következik be. 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
