179486. lajstromszámú szabadalom • Eljárás D-homo-háromszög-8-szteroidok előállítására
5 179486 6 Az (I) általános képletű vegyületeket és sóikat a gyógyászatban enterális, perkutáns vagy parenterális adagolásra alkalmas, szerves vagy szervetlen iners hordozóanyagokkal összekeverve közvetlen vagy késleltetett hatóanyagleadású készítmények alakjában alkalmazhatjuk. Hordozóanyagként pl. vizet, zselatint, gumiarabikumot, tejcukrot, keményítőt, magnéziumsztearátot, talkumot, növényi olajokat, polialkilénglikolokat, vazelint stb. alkalmazhatunk. A gyógyászati készítményeket szilárd (pl. tabletta, drazsé, kúp,kapszula), félszilárd (pl. kenőcs) vagy folyékony (pl. oldat, szuszpenzió, emulzió) alakban formulázhatjuk. A készítmények adott esetben sterilezhetők illetve segédanyagokat (pl. konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítővagy emulgeálószereket, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat vagy puffereket) tartalmazhatnak. A helyi alkalmazásra szolgáló készítmények — tájékoztató jelleggel - kb. 0,00001-5 súly% (1) általános képletű hatóanyagot tartalmazhatnak. Enterális vagy parenterális adagolás esetén a hatóanyag-dózis általában kb. 0,05-50 mg/adagolás lehet. A gyógyászati készítmények előállítása önmagában ismert módon úgy történik, hogy egy (I) általános képletű vegyületet vagy sóját gyógyászatilag alkalmas, nem-toxikus, az ilyen készítményekben használatos szilárd és/vagy folyékony hordozóanyagokkal (pl. a fent említett hordozóanyagokkal) összekeverünk és a gyógyászatban felhasználható formában kikészítünk. Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa 2 g 21-acetoxi-9-bróm-l 1/3,17a-dihidroxi-D- homo-pregna-1,4-dién-3,20-diont 10 ml kollidinben argon-atmoszférában 35 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. A reakcióelegyet lehűtjük és metilénkloriddal hígítjuk. A metilénkloridos oldatot jéghideg híg sósavval, nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk. A kapott 21-acetoxi-l 1/3,17a-dihidroxi-D-homo- pregna-1,4,8- -trién-3,20-dion 229—231 °C-on olvad. [o]D=+9° (c = 0,1%, metanolban), UV: e24i -14920. Kitermelés: 530 mg. A fenti eljárással analóg módon 9-bróm-11/3,17a-dihidroxi-D-homo -pregna-1,4- -dién-3,20-dionból 1 l/3,17a-dihidroxi-D-homo-pregna-l,4,8-trién-3,20-diont [op.: 183-184 °C, [a]D = —68° (c = 0,l%, dioxánban), UV: e2 40 = 14950], 9-bróm-17a-butiriloxi-l 1/3-hidroxi-D-homo-pregna-l,4-dién-3,20-dionból 17a-butiriloxi-1 l/3-hidroxi-D-homo-pregna-l,4,8-trién-3,20-diont [op.: 226 °C, [a]D = -96° (c = 0,1%, dioxánban), UV: e242 = 15,400], 9-bróm-17a,21-bisz-(butiriloxi)-l 1/3-hidroxi-D-homo-pregna-1,4<Iién-3,20xlionból 17a,2l-bisz-(butiriloxi)-l 1/3-hidroxi-D-homo-pregna-l,4,8-trién-3,20-diont [op.: 202-203 °C, [a]D = -49 (c = 0,1%, dioxánban), UV:e241 = 15700], 9-bróm-17a,2 l-bisz-(butiriloxi)-6a-fluor-l 1/3- -hidroxi-D-homo-pregna-l,4-dién-3,20-dionból 17a,21 -bisz-(b utiriloxi)-6a-fluor-11/3-hid roxi-D-homo-pregna-l,4,8-trién-3 70-diont [op.: 190-191 °C, [a]D = -30° (c = 0,1%, dioxánban), UV:eJ41 = 16600], 21-acetoxi-9-bróm-6a-fluor-l l/3,17a-dihidroxi-D-homo-pregna-l,4-dién-3,20-dionból 21- -acetoxi-6a-fluor-1 1/3,17a-dihidroxi-D-homo-pregna-1,4,8-trién-3,20-diont [op.: 212-213 °C, [a]D =+ 29° (c = 0,1%, dioxánban), UV: e239 = 16070], 21-acetoxi-9-bróm-l 1/3,17a-dihidroxi-6a-metil-D-homo-pregna-l,4-dién-3,20-dionbó] 21- -acetoxi-1 l/3,17a-dihidroxi-6a-metil-D-homo-pregna-1,4,8-trién-3,20-diont (op.: 238-239 °C, UV:e241 = 15600), 21-acetoxi-9-bróm-l 1/3,17a-dihidroxi-D-homo-pregna4-én-3,20-dionból 21 -acetoxi-11/3,17a-dihidroxi-D-homo-pregna-4,8(9)-dién-3,20-diont [op.: 178—188 °C, bomlás, [a]u =+ 167° (c = 0,1%, dioxánban), UV:e239 = 15860], 9-bróm-17a-butiriloxi-21-klór-l 1/3-hidroxi-D-homo-pregna-l,4-dién-3^0-dionból 17a-butiriloxi-21 -klór-11/3-hidroxi-D-homo-pregna-1,4,8-trién-3,20-diont [op.: 183,5-184 °C, UV: e242 = 15500, [a]D = —62° (c = 0,1%, dioxánban) állítunk elő. 2. példa 104 mg 21-acetoxi-l 1/3,17a-dihidroxi-D-homo-pregna-l,4,8-trién-3,20-diont 10 ml acetonban 0,09 ml Jones-reagenssel elegyítünk, a reakcióelegyet 25 °C-on keverjük, majd 15 perc elteltével metilénkloriddal hígítjuk, vízzel és híg nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Aceton-hexán-elegyből történő átkristályosítás után 78 mg 211 — —215 °C-on olvadó kristályos 21-acetoxi-17a-hidroxi-D-homo-pregna-1,4,8-trién-3,11,20-triont kapunk, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
