179484. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-amino-tiofén-4- karbonsav-származékok előállítására
7 179484 8 IV. táblázat Orálisan adagolt 3-amino-4-karbometoxi-2-n-propil-tiofén-hidroklorid hatása a zsírsavszintézisre in vivo Dózis Zsírsavszintézis3 mMol/kg MMoI h2 O Kontrollérték jrMol Kontrollérték (p.o.) %-a alanin %-a Kontrollérték ____ 19,6 ±2,4 100 473 ± 76 100 Tesztvegyület 1,2 7,1 ± 1,7 36 162 ± 60 34 , 3 = Az adatok a 30 perc alatt zsírsavakká átalakult H20 és alanin mennyiségre/g máj vonatkoznak. V. táblázat Orálisan adagolt 3-amino-4-karbometoxi-2-n-propil-tiofén-hidroklorid hatása a koleszterogenézisre Dózis Kontroll-Kontroll/iMol H2 Oa érték nMol alanin3 érték nMol/kg %-a %-a Kontrollérték ____ 1,35 ±0,04 100 33,0 ± 3,1 100 Tesztvegyület 1,2 0,88 ±0,16 65 15,2 + 3,2 46 0,4 0,96 ± 0,05 71 17,4 ±0,9 53 a = Az adatok a 30 perc alatt koleszterinné átalakult H20 és alanin mennyiségére vonatkoznak. Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyásza- 35 A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk tilag alkalmas sóik a gyógyászatban párénterális elő: vagy orális készítmények alakjában alkalmazhatók. a) 116,55g 3-merkapto-propionsav-metilészter és Parenterális adagolásra előnyösen dimetilszulfoxid- 220 ml vízmentes metanol oldatát—20 C-on52,46g ban, vízben vagy gumi arabicumban készített oldatok ' nátriummetiláttal elegyítjük. Az oldathoz 20 perc vagy szuszpenziók alkalmazhatók. Különösen elő- 40 múlva 203 g 2-bróm-valerinásav-etilészter és 150 g nyősnek bizonyultak a megfelelő vízoldható sók steril vízmentes metanol oldatát csepegtetjük. A reakcióvizes oldatai. elegyet keverés közben egy éjszaka alatt szobahőmér-A vérlipid szint csökkentéséhez szükséges dózis a sékletre hagyjuk felmelegedni. A metanolt ledesztilláltünetek fajtájától és súlyosságától függ. Orális adago- juk és a maradékot éter és víz között megosztjuk. A lás esetén nagyobb hatóanyag dózisokra van szükség, 43 szerves fázist 10%-os vizes hidrogénkarbonátoldattal mint parenterális adagoláskor. A vérlipid-szint szigni- mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepárolfikáns csökkentéséhez általában kb. 0,1 —1,2 mg ható- juk- Színtelen olaj alakjában 130 g 4-tia-5-karbometanyag/kg testsúly dózis elegendő. 0>á' oktánsav-metilésztert kapunk. Találmányunk további részleteit a példákban isb) 540,0 g nátriummetilát és 500 ml vízmentes mertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra 30 benzol szuszpenziójához 25 °C-on 130 g 4-tia-5-karkorlátoznánk. bornetoxi-oktánsav-metilésztert csepegtetünk. Az elegyet egy éjjelen át keverjük és jegesvízbe öntjük. A vizes fázist 1 : 1 arányú benzol-éter eleggyel extrahál- 1, példa juk, majd 6n sósavval pH = 1 értékre savanyítjuk. A 55 vizes oldatból részben kiváló terméket metilénldo- 100 g 4-karbometoxi-3-oxo-2-propil-tetrahidro-tio- ridban felvesszük, a vizes fázist metilénkloriddal extfén-oxim és 1 liter vízmentes éter oldatába 0 °C-on 1 raháljuk. Az egyesített szerves fázisokat szárítjuk és órán át sósavgázt vezetünk. A reakcióedényt bepároljuk. Színtelen olaj alakjában 94 g tiszta 4-karszárítócsővel lezárjuk és egy éjjelen át szobahőmérsék- bometoxi-3-oxo-2-propil-tetrahidro-tiofént kapunk, létén keverjük. Az oldószert a termék kikristályoso- 60 c) 94,0 g 4-karbometoxi-3-oxo-2-propil-tetralüdrodásáig ledesztilláljuk. A kiváló fehér szilárd anyagot -tiofén és 250 ml vízmentes piridin oldatát 25 °C-on szűrjük, éterrel mossuk. 60 g 3-amino-4-karbometoxi- 40,0 g hidroxilamin-hidrokloriddal elegyítjük. A reak-2-n-propil-tiofén-hidrokloridot kapunk. Op.: 178- cióelegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten kever—180 °C. A termék metanol-éter elegyből történő jük, az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot 1 n átkristályosítás után 180-181 °C-on olvad. 65 sósav és metilénklorid között megosztjuk. A szerves 4
