179479. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 17béta-hidroxi- 17alfa-pregnnadién-21-karbonsav- gamma-lakton-származékok előállítására
9 179479 10 IR-spektrum (CHC13): 1765, 1660, 1621, 1588, 1172,1020 cm-1. 4. példa —40°-ra lehűtött 3 ml tetrahidrofuránhoz száraz nitrogéngáz állandó átvezetése mellett 4 ml 1,3 mólos hexános n-butillítium-oldatot (5,2 mmól) adunk. A reakcióelegyet —50°-ra lehűtjük, és keverés közben hozzáadjuk 0,67 g (3,5 mmól) allilfoszfát-biszdimetilamid 3,5 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakcióelegyet -45°-on még 105 percig keverjük, és —60° hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 314 mg (1 mmól) 3-etoxi-androszta-3,5-dién-17-on 4 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát, és az elegyet még 105 percig keverjük. Ezután a reakciókeverékhez adunk 0,5 ml vizet 1 ml tetrahidrofuránban, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot toluolban felvesszük. A szerves fázist vízzel kétszer mossuk, és a toluolt vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó olajat 5 ml acetonban feloldjuk, és az oldathoz 50 mg p-toluolszulfonsavat adunk. A reakcióelegyet 5 órán át keverjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot kovasavgél-oszlopon kromatografáljuk. A terméket metanolból kristályosítjuk, így 174 mg (51% kitermelés) fehér, kristályos 170-hidroxi-3-oxo-17a-pregn-4-én-21- karbonsav-7-laktont kapunk, amelynek olvadáspontja 140—150°. IR-spektrum (CHC13): 1765, 1660, 1610, 1171 cm'1. 5. példa 10 ml 1,25 mólos dietiléteres metillítium-oldat, 3 ml tetrametil-etiléndiamin és 4 ml tetrahidrofurán keverékéhez -40°-on, nitrogénatmoszférában, keverés közben 1 ml tetrahidrofuránban oldott 1,61 g (6,5 mmól) allilfoszfát-biszdietilamidot csepegtetünk. A reakcióelegyet még 5 percig keverjük, majd hozzáadjuk 0,97 g (3,2 mmól) 3-metoxi-androszta-3,5-dién-17-on 8 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. Az elegyet metanollal és vízzel hidrolizáljuk, a szokásos módon feldolgozzuk, és oszlopon kromatografáljuk. 228 mg (20% kitermelés) 170- hidroxi-3-oxo-17a-pregn-4-én-21 -karbonsav- 7-laktont kapunk. 6. példa 0,8 mólos hexános n-butillítium-oldatot —50°-on száraz nitrogéngáz állandó átvezetése mellett 10 ml frissen desztillált tetrahidrofuránnal hígítunk. Az oldathoz adjuk 2,7 g allilfoszfát-biszdimetilamid és 5 ml tetrahidrofurán keverékét. Az elegyet 50 percig -50°-on keverjük, majd hozzáadjuk 1,0 g 3-(l -pirrolidinil)-androszta-3,5-dién-17-on 25 ml száraz tetrahidrofuránnal készített szuszpenzióját, és az elegyet további 30 percig keverjük. A reakciókeveréket metanol és víz keverékével hidrolizáljuk, toluolt és 1,25 ml ecetsavat adunk hozzá, és az elegyet alaposan összerázzuk. A vizes fázist toluollal kétszer extraháljuk, és az egyesített szerves fázisokat 2 x 20 ml vízzel mossuk és bepároljuk. így 1,23 g szilárd anyagot kapunk. 700 mg fenti terméket 11,5 ml metanol, 2,7 ml víz, 1,05 g nátriumacetát és 1,1 ml ecetsav hozzáadásával 1 órán át visszafolyatással hidrolizálunk. Ezután rzet adunk a reakciókeverékhez, toluollal extraháljuk, és a- szerves oldószereket eltávolítjuk. Szilárd agyagot kapunk, amit kovasavgélen kromatografálunk. 294 mg (52% kitermelés) 170-hidroxi-3-oxo-17o-preg4-én-21-karbonsav-7-laktont kapunk, amelynek olvadáspontj a 149—151°. 7. példa a) Az 1. példában leírt eljárás szerint 728 mg (2,53 mmól) dehidroepiandroszteront átalakítunk 436 mg (50% kitermelés) 30,170-dihidroxi-17a-pregn-5-én-21 - -karbonsav-7-laktonná, amelynek olvadáspontja 183— -190°. IR-spektrum (CHC13): kb. 3615, kb. 1765, 1179, 1047 és 1020 cm"1. b) 377 mg (1,1 mmól) a) szerinti termék, 13 ml száraz toluol, 1,7 ml N-metil-piperidinon és 0,33 g (1,62 mmól) alumíniumtriizopropilát keverékét 5,25 érán át visszafolyatással melegítjük. Ezután a reakciókeveréket lehűtjük, jeges vízbe öntjük, és az oldatot tömény sósavval megsavanyítjuk (pH= 1,5). A vizes fázist elválasztjuk, toluollal extraháljuk, és az egyesített szerves fázisokat semlegesre mossuk. Az oldószert elpárologtatjuk, és a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk. 257 mg (68% kitermelés) kristályos anyagot kapunk, amit metanolból átkristályosítunk. így 80 mg 170-hidroxi-3-oxo-17a-pregn4-én-21-karbonsav -7-laktont kapunk, amelynek olvadáspontja 149,5-151°. 8. példa a) 8,3 mg (33,4 mmól) allilfoszfát-biszdietilamid 10 ml toluollal készített oldatát —45° alatti hőmérsékleten keverés közben 40 ml 1,6 mólos toluolos n-butillítium-oldathoz csepegtetjük. A reakcióelegyet -45°-on még 2 órán át keverjük. Ezután -45°-on 10 perc alatt a reakciókeverékhez adjuk 3,3 g (10 mmól) 3,3-etiléndioxi-androszt-5-én-17-on 40 ml toluollal készített oldatát. A reakcióelegyet -(40—50)°-on még 1 órán át keverjük. A reakciót 5 ml metanol hozzáadásával leállítjuk, és a reakciókeveréket vízzel hígítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, és vízzel kétszer mossuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot metanolból kristályosítjuk. 2,3 g (60% kitermelés) 3,3-etiléndioxi-170-hidroxi-17a-pregn-5-én-21-karbonsav-y-laktont kapunk, amelynek olvadáspontja 221-223°. Az anyalúgot bepárolva még 510 mg (13% kitermelés) fehér, kristályos fenti terméket kapunk. IR-spektrum (CHC13): 1764, kb. 1670, 1112, 1100 és 1025 cm'1. b) 386 mg (1 mmól) a) szerinti terméket 5 ml aceton, 0,2 ml víz és 50 mg p-toluolszulfonsav oldatában szuszpendálunk. A szuszpenziót szobahőmérsékleten 75 percig keverjük, így a szilárd anyag teljesen feloldódik. Az elegyet még 19 órán át keverjük, majd 0,05 ml piridint és 17 ml vizet adunk hozzá, A kristályos csapadékot kiszűrjük és szárítjuk. 190 mg (56% kitermelés) 170-hidroxi-3-oxo-17a-pregn-4-én-21 -karbon-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
