179474. lajstromszámú szabadalom • Eljárás megnövelt hatástartalmú szabályozott hatóanyag-kioldódású szilárd orális gyógyszerkészítmények előállítására
7 179474 8 hatóanyagként előnyösen magnézium-triszilikátot és/vagy magnézium-oxidot, esetleg más bázisos magnézium- vagy alumíniumvegyület kíséretében alkalmazunk és az amfoter jellegű gélképzőszert, célszerűen száraz, porított tragakantát legalább a granulátumban hatóanyagként jelenlevő bázisos bizmut-nitráttal egyező mennyiségben alkalmazzuk. Az eljárás egy további előnyös kiviteli alakja esetében az amfoter gélképző anyag egy részét már a granulálás előtt magához a granulálandó száraz porkeverékhez adjuk és csupán a fennmaradó részt keverjük hozzá a száraz granulátumhoz sajtolás vagy kapszulába töltés előtt és így oly készítményt állítunk elő, hogy nemcsak a külső fázisban (a készítménynek a granulátum szemcséin kívüli részében) hanem a belső fázisban, tehát magukban a granulátum szemcséiben is amfoter jellegű gélképző anyagot tartalmaz (a granulátumban a 167 604 számú szabadalmi leírás szerint alkalmazott nyák-képző anyag, például karboximetil-cellulóz-nátrium mellett, vagy annak legalább egy része helyett). A találmány szerinti eljárás első lépéseként minden esetben a készítmény „belső fázisát”, az antacid hatóanyag, az inert vivőanyag és adott esetben segédanyagok, valamint a granuláló folyadékként alkalmazott emulzióval bevitt hidrofób és hidrofil komponensek keverékéből álló granulátumot állítjuk elő, a 167 604 számú magyar szabadalmi leírásban ismertetett módon. Ez az eljárás - amint fentebb már említettük - abból áll, hogy a hatóanyag, vivőanyag és adott esetben egyéb segédanyag száraz porított keverékének granulálására olyan különleges emulziót alkalmazunk, amely egy hidrofób komponenst, célszerűen sztearinsavat vagy palmitinsavat és hidrofil komponensként két különböző nem-ionos emulgeátort (célszerűen glicerin-monosztearátot és/vagy „Tween” vagy „Span” típusú komplex zsírsav-észtereket illetőleg -étereket és hasonlókat), továbbá adott esetben valamely nyák-képző anyagot, például karboximetil-cellulóz-nátriumot tartalmaz. Az emulzió említett komponensei minőségének és/vagy mennyiségének megfelelő megválasztása útján messzemenően befolyásolható a granulátum szemcséibe zárt hatóanyag kioldódásának a sebessége, amint ezt a 167 604. számú szabadalmunk leírásában részletesen ismertettük. A fenti módon elkészített és megszárított granulátumhoz aztán a találmány értelmében valamely amfoter jellegű gélképző anyagot, előnyösen tragakantát keverünk száraz porított alakban, a szokásos gyógyszerészeti segédanyagok, mint simítószer vagy csúsztatóanyag mellett. Tragakanta helyett egyéb növényi vagy állati eredetű, amfoter jellegű gélképző anyagok, mint pektin, albumin, kazein, zselatin, arabmézga, vagy hasonlók is alkalmazhatók, a gélképző anyag mennyisége a készítmény összsúlyára számítva 5 súly% és 50 súly% között lehet. Amint fentebb már említettük, ennek az amfoter gélképző anyagnak egy részét a készítmény belső fázisába, a granulátum szemcséibe is bevihetjük, a granulálandó porkeverékhez való hozzákeverés útján. A granulátum, az említett segédanyagok és az amfoter gélképző anyag keverékét azután a szokásos módon tablettákká sajtoljuk, vagy - kapszulázott készítmény előállítása esetén - száraz kemény zselatinkapszulákba töltjük. A találmány szerinti eljárással előállítható gyógyszerkészítményekbe a gyomorsavban oldódó és a tragakanta-nyákkal gélesedő bázisos fémvegyület mellett kívánt esetben más, a gyomorban oldódó gyógyszerhatóanyagok is bevihetők. Az ilyen készítmények esetében a gyomorban való késleltetett oldódás mechanizmusa ugyanúgy megy végbe, amint azt fentebb a csupán antacid hatóanyagot, például bázisos bizmut-nitrátot tartalmazó készítmények esetében, és a keletkező viszkózus masszából, amely a gyomorfalba tapadva csak lassan oldódik fel, az említett más gyógyszerhatóanyag is csak igen lassan, egyenletesen szabadul fel, biztosítva az itt főként csak a késleltetett kioldódást biztosító bázisos fémvegyület mellett jelenlevő más gyógyszerhatóanyag hosszú időn át tartó egyenletes hatását. A találmány szerinti eljárás e kiviteli alakja esetében bázisos fémvegyületként például alumínium-hidroxidot alkalmazhatunk, gyógyszerhatóanyagként lényegileg bármilyen gyomorban oldódó és gyomron át ható farmakológiái aktivitású vegyület, például görcsoldó, altató vagy antihisztamin-hatású vegyületek alkalmazhatók. A találmány szerinti eljárás különösen előnyös foganatosítási módja esetében a készítmény alkotórészeit, tehát a hatóanyagot, vivőanyagot és adott esetben segédanyagokat is tartalmazó porkeverék szemcsésítésére alkalmazott, fentebb megadott összetételű granuláló folyadék alkotórészeinek mennyiségi arányát úgy választjuk meg, hogy a granuláló folyadék emulgeáló képességére jellemző ún. HLB (hydrophil-lipophil balance) érték a 167 604 magyar szabadalmi leírásban ismertetett módon 10 körül legyen. Ezáltal nemcsak a találmány szerinti eljárással elérhető optimális késleltetett hatóanyagkioldást biztosíthatjuk, hanem az említett HLB érték például 8 és 12 között történő változtatott beállítása útján a kívánt arányban befolyásolhatjuk a kioldódás késleltetésének mértékét is, amint ezt a 167 604 számú magyar szabadalmi leírásnak a példákat közvetlenül megelőző részében részletesen ismertettük. Az időben elnyújtott illetőleg szabályozott oldódási időtartamú és a gyomorban huzamosabb ideig tartózkodó szilárd, orális gyógyszerkészítményeknek a jelen találmány szerinti előállítási módját az alábbi példák szemléltetik. 1. példa Tablettázott készítmény előállítására az alábbi anyagmennyiségeket használjuk fel, 1 tablettára számítva: Magnézium-triszilikát 0,28 g magnézi um-oxid 0,12 g bázisos bizmut-nitrát 0,05 g tragakanta 0,05 g karboximetilcellulóz-nátrium 0,033 g A fent felsorolt, gyógyszerkönyvi előírásoknak megfelelő minőségű, gyógyszerkönyvi V. szitafinomságúra őrölt anyagokat homogén keverékké alakítjuk, 5 10 15 20 2'5 30 35 40 45 50 55 60 65 4
