179474. lajstromszámú szabadalom • Eljárás megnövelt hatástartalmú szabályozott hatóanyag-kioldódású szilárd orális gyógyszerkészítmények előállítására
5 179474 6 centrációjától is, ezt az összefüggést 1%-os tragakanta-nyákban, semleges körüli pH-értéken, 23 C hőmérsékleten szuszpendált 10—30% bázisos bizmut-nitrát esetében a 3. ábra szemlélteti (a két görbe közötti sraffozott terület a mérési eredmények szórását, a 10,20 és 30%-nál a sraffozott részbe berajzolt vastag függőleges vonalak a szórásnak e koncentrációknál tapasztalt mértékét mutatják). Mind a semleges körüli vagy gyengén savas pH-értékű szuszpenziók viszkozitásának illetve nagyfokú megnövekedése, mind pedig az a tény, hogy míg a savas vagy lúgos szuszpenziókban a szuszpendált fémvegyület fizikai változást nem mutat, és idővel kiülepszik a tragakanta-nyákból, míg a semleges körüli pH-értékű szuszpenziókban az eredetileg szuszpendált fémvegyület maga is elgélesedik, és bizonyos idő múlva már az egész szuszpenzió homogén kocsonyás állományú géllé alakul, világosan mutatja, hogy a szuszpendált, eredetileg nem oldódó bázisos fémvegyület az amfoter jellegű gélképző anyaggal molekuláris kölcsönhatásba lép, és a fémvegyületet gélesedett alakban kötve tartalmazó, homogén, tapadó, kocsonyás massza keletkezik. A fenti kísérletek ugyanilyen módon, de bázisos bizmut-nitrát helyett más, vízben nem oldódó vagy rosszul oldódó bázisos bizmut vegyidet, például bázisos bizmut-karbonát, tragakanta-nyák helyett pedig más amfoter gélképző anyaggal, például pektinnel vagy albuminnal készített vizes nyák alkalmazása esetén bár mennyiségileg többé-kevésbé eltérő mértékben, de minőségileg ugyanilyen eredményeket kapunk, ami azt mutatja, hogy a fentiekben vázolt viselkedés a gyógyászatban gyomorsav-túltengés ellen alkalmazott, vízben nem, de a savas gyomornedvben oldódó bázisos bizmutvegyületek, illetőleg az amfoter jellegű gélképző anyagok általános tulajdonságának tekinthető. Azt találtuk, hogy az említett anyagoknak ez a tulajdonsága a gyógyászatban igen előnyösen hasznosítható olyan időben elnyújtott hatású gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek a hatóanyag szabályozott időtartamú, időben erősen elnyújtott módon, egyenletesen történő leadása folytán savlekötő hatásukat a gyomorban hosszú időn keresztül, egyenletesen fejtik ki. Ha ugyanis az említett bázisos bizmutvegyületek ilyen amfoter jellegű gélképző anyaggal körülvett állapotban jutnak a gyomorban érintkezésbe a savas gyomornedvvel, akkor a bizmut vegyidet kezdődő diffúziója folytán in situ kialakuló semleges körüli vagy gyengén savas pH-érték hatására magában a gyomorban indul meg az előzőkben ismertetett gélképződési folyamat. A képződő erősen viszkózus, tapadó jellegű, kocsonyás állományú gél, amely a bázisos bizmutvegyület mellett jelenlevő antadd vagy más hatóanyagot magába zárva tartalmazza, a gyomorfalra tapad és ott a hatóanyagot a fiziológiás követelményeknek megfeleld optimális módon, huzamos időn keresztül egyenletesen szabadítja fel. Ezt az elméleti feltételezéseknek teljesen megfelelő optimális hatásmódot a telemetrikus Heidelberg-kapszulával végzett klinikai kísérletek, valamint az üvegszál-optikával a gyomorban in situ készített színes felvételek is igazolták. A fentiekben vázolt optimális hatás eléréséhez szükséges feltételek gyógyszer-technológiailag a találmány értelmében oly módon biztosíthatók, hogy a bázisos bizmutvegyületet és a tulajdonképpeni hatóanyagként alkalmazott, antacid vagy más hatású vegyületet tartalmazó granulátumból sajtolt tabletták készítése vagy a granulátum kapszulákba töltése során a készítménynek a granulátum szemcséit körülvevő külső fázisába viszünk be oly mennyiségű amfoter gélképző anyagot, különösen tragakantát, hogy a készítménynek a gyomorba jutása után a fent leírt gélképzési folyamathoz szükséges nyák-koncentráció biztosítva legyen. Ez azt jelenti, hogy tabletták készítése esetén a megszárított granulátumhoz a tabletákká történő sajtolás előtt a szokásos simítószeren és/vagy egyéb segédanyagokon kívül granulátumban jelenlevő bázisos bizmutvegyület mennyiségének 80—800 súly%-át kitevő mennyiségű amfoter gélképző anyagot, különösen tragakantát keverünk és a tablettákat ebből a keverékből sajtoljuk, kapszulázott készítmény készítése esetén pedig a kapszulába töltés előtt keverünk a granulátumhoz - esetleg egyéb segédanyagok mellett - a fentivel lényegileg egyező mennyiségű amfoter gélképző anyagot. Az optimális hatás biztosítása érdekében a hatóanyagot tartalmazó granulátumot — amely a találmány szerinti eljárásban a készítmény (tabletta vagy kapszula) belső fázisát képezi - szintén már a szabályozott, elnyújtott időtartamú hatóanyag-kioldódást messzemenően biztosító módon, a 167 604 számú magyar szabadalmi leírásban ismertetett eljárással készítjük. Bár ez a korábbi szabadalmunk szerinti eljárás is előnyösen elnyújtott hatású, szabályozott hatóanyag-felszabadítású tabletták vagy kapszulázott készítmények előállítását teszi lehetővé, az eljárásnak a jelen találmány szerinti továbbfejlesztése, az amfoter jellegű gélképző anyagnak a készítmény külső fázisában történő alkalmazása révén az antacid készítmények hatási időtartama még legalább kétszeresére növelhető. A jelen találmány tárgya tehát olyan eljárás megnövelt hatástartamú szabályozott hatóanyag-kioldódási időtartamú, gyomorsavmegkötő (antadd) hatású szilárd orális gyógyszerkészítmények (tabletták, drazsék vagy kapszulák) előállítására bázisos bizmutvegyületet, továbbá alumínium- vagy magnéziumvegyületet, illetve görcsoldó, altató vagy antihisztamin-hatású célszerűen 25-90 súly% összmennyiségben, további szilárd vivőanyagot és adott esetben egyéb segédanyagokat, célszerűen 25-40 súly% mennyiségben és esetleg egyéb farmakológjailag aktív vegyületet tartalmazó porkeveréknek egy hidrofób komponenst, célszerűen sztearinsavat vagy palmitinsavat és hidrofil komponensként két különböző nem-ionos emulgeátort, továbbá adott esetben valamely nyákképző anyagot, célszerűen karboximetil-cellulóz-nátriumot tartalmazó vizes emulzióval történő granulálása és a megszárított granulátum adott esetben segédanyagok, főként simítószerek hozzáadásával tablettákká való sajtolása illetőleg kapszulákba töltése útján, amelyet az jellemez, hogy a száraz granulátumhoz tablettává való sajtolás vagy kapszulába töltés előtt a készítmény összsúlyára számítva 5-50 súly% amfoter jellegű gélképző anyagot, célszerűen száraz tragakanta-port adunk. A találmány szerinti eljárással főként antadd készítményeket állítunk elő, amelyekben savmegkötő 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
