179461. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,6-metano- 2H 1-1 benzoxocin-származékok előállítására
5 179461 6 benzopiranonok hasznosak a szorongásos és depreszsziós megbetegedések kezelésében, valamint nyugtatóként és fájdalomcsillapítóként is alkalmazhatók. Az (I) általános képletű 2-hidroxi-benzoxocinokat a megfelelő' dl-cisz-hexahidrodibenzopiranonokká is át lehet alakítani, sztannikloriddal kezeljük azokat. Például az 5-izopropilidén-2,7-dihidroxi-9-n-pentil-2,6 -metano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-1 -benzoxocinnak és körülbelül ekvimolekuláris mennyiségű vagy feleslegben levő sztannikloridnak egy oldószerben, például benzolban, végbemenő reakciójakor dl-cisz-l-hidroxi-3-n-pentil-6,6-dimetil-6, 6a,7,8,10,10a-hexahidro-9H-dibenzo[b,d]pirán-9-onná történő átrendeződés megy végbe. Ezek a cisz-hexahidrodibenzopiranonok, bár a szorongásos és depressziós betegségek kezelésében farmakológiailag aktívnak bizonyultak, ez az aktivitás némileg kisebb mértékű, mint a megfelelő transz-izomer aktivitása. Azonban ezeket a cisz-hexahidrodibenzopiranonokat valamely alumínium halogeniddel, például alumíniumkloriddal kezelve egy epimerizációs folyamat hatására a megfelelő és farmakológiailag nagyobb aktivitással rendelkező transz-hexahidrodibenzopiranonokat nyerjük. Például, ha a dl-cisz-1- -hidroxi-3-n-pentil-6,6-dimetil-6,6a,7,8,10,10a- hexahidro-9H-dibenzo[b,d]pirán-9-ont alumíniumkloriddal diklórmetánban reagáltatjuk, epimerizáció folytán a megfelelő dl-transz-hexahidro-dibenzopiranon keletkezik. 1. példa 2.7- Dihidroxi-5-izopropilidén-9-(l,l-dimetilheptil)-2,6-metano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-l-benzoxocin 11.8 g 5-(1,1 -dimetilheptilj-rezorcinolt, 12,0 g l-metoxi-4-(l-hidroxi-l-metiletil)- 1,4-ciklohexadiént és 0,9 ml vizet ciklohexánnal stabilizált 100 ml diklórmetánban (azaz a kereskedelemben kapható diklórmetánban) oldunk, kevertetjük, és száraz-jég-aceton fürdőben —20 °C-ra lehűtjük. Ehhez a hideg, kevertetett oldathoz 13 ml sztannikloridot cseppenként, gyors ütemben, 3 perc alatt hozzáadunk, mialatt a reakciókeverék hőmérséklete —11 °C-ra emelkedik. A sztanniklorid hozzáadása után azonnal a reakciókeveréket jégbe öntjük, majd 50 ml vizet adunk a jeges keverékhez. A szerves fázist elkülönítjük, kétszer 200 ml IN nátriumhidroxiddal, majd 250 ml vízzel mossuk. A szerves fázis szárítása, majd az oldószernek csökkentett nyomáson történő elpárologtatása után 20,5 g szilárd terméket nyerünk. Ezt a terméket n-hexánból átkristályosítjuk, és így 16,2 g (87%-os hozam) 2,7-dihidroxi-5-izopropilidén-9-(l,l-dimetil-heptil)-2,6-metano- 3,4,5,6-tetrahidro-2H-l - -benzoxocint nyerünk. Olvadáspontja 148—152 °C. 2. példa 2.7- Dihidroxi-5-izopropilidén-9-(l,l-dimetilheptil)-2,6-metano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-l-benzoxocin 11.8 g 5-(l,l-dimetilheptil)-rezorcinol, 12,0 g 1 -metoxi-4-(l -hidroxi-1 -metiletil)- 1,4-ciklohexadién, 0,9 ml víz és 100 ml diklórmetán keveréket 0 °C-ra lehűtjük. A reakciókeveréket kevertetjük, és 10 perc alatt, cseppenként 13 ml sztannikloridot adunk hozzá, és a reakciókeverék hőmérsékletét 0 °C és 10 °C közötti hőmérsékleten tartjuk. A reakciókeveréket azonnal feldolgozzuk úgy, ahogyan azt az 1. példában már leírtuk. A termék 15,5 g 2,7-dihidroxi-5-izopropilidén- 9-(l,l-dimetilheptil)-2,6-metano-3,-4,5,6-tetrahidro-2H- 1-benzoxocin, melynek olvadáspontja 145-148 °C és hozama 83%. 3. példa 2.7- dihidro xi-5 -izo propilid én -9 -( 1,1 -dime tilheptil)-2,6-metano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-1 -benzoxocin Az eljárás kivitelezése hasonló a 2. példában leírtakhoz, csak a reakciókeverék kezdeti hőmérséklete —20 °C, és a sztannikloridot 2—3 perc alatt adjuk hozzá a keverékhez, amelyet ezalatt 9 °C-ra hagyunk felmelegedni. A reakciókeverék feldolgozása az 1. példában leírtak szérint történik. A termék 16,0 g 2.7- dihidroxi-5-izopropilidén-9-( 1,1 -dimetilheptil)-2,6-rnetano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-l-benzoxocin, melynek olvadáspontja 151-153 °C és hozama 87%. 4. példa 2,7 -Dihidroxi-5 -izopropilidén-9-( 1,1 -dimetilheptil)-2,6-metano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-1 -benzoxocin Ez az eljárás hasonló a 2. és 3. példában leírt eljáráshoz, csak a reakciókeverék kezdeti hőmérséklete -401, a sztannikloridot pedig 1 perc alatt adjuk hozzá a keverékhez, mely idő alatt a reakció hőmérséklete -11 °C-ra emelkedik. A reakciókeveréket az előzőekhez hasonló módon dolgozzuk fel. A termék 14,2 g 2,7-dihidroxi-5-izopropilidén-9-(l ,1- -dimetilheptil)-2,6- metano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-l•benzoxocin, melynek olvadáspontja 153—155 °C, hozam 78%. 5. példa 2,7-Dihidroxi-5-izopropilidén-9-(l,l-dimetilheptil)-2,6-metano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-benzoxocin 2,36g 5-(l,j-dimetilheptil)-rezorcinolt és 2,0g 1 -metoxi4-( 1 -hidroxi-1 -metiletil)-1,4-ciklohexadiént 25 ml toluolban elegyítünk, majd az oldatot —20 °C-ra lehűtjük. Ezután 0,18 ml vizet, majd 2 perc alatt 2,6 ml sztannikloridot adunk hozzá, és ez alatt a reakciókeverék hőmérséklete -4 °C-ra emelkedik. A reakciókeveréket azonnal, az 1. példában leírtakkal azonos módon feldolgozzuk. A termék 1,47 g 2,7-dihidroxi-5-izopropilidén-9- (1 ,l-dimetilheptil)-2,6-metano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-l- benzoxocin, melynek olvadáspontja 156—158 °C és hozama 40%. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
