179459. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-béta-acil-amino-3-klór-3-cefém-4-karbonsav-észterek előállítására
5 179459 6 ben, előnyösen valamely aprotikus szerves oldószerben, például aromás szénhidrogénekben vagy halogénezett alifás szénhidrogénekben végezzük a reakciót, 20 °C és 85 °C közötti hőmérsékleten. A fent leírt reakciót szemlélteti az alábbi példa: 6-fenoxi-acetamido-penicillánsav-1 -oxid4’-nitro-benzil-észter vízmentes toluollal készült oldatát a kiindulási anyagra számított 1,1 mólnyi mennyiségű N-klór-szukcinimiddel kezeljük, és másfél órán át forraljuk az elegyet. A 3-metil-(2’-klór-szulfinil4’-oxo-3’fenoxi-acetamido-azetidin-1 ’-il)-but-3-énsav4’-nitro-benzil-észtert tartalmazó reakcióelegyhez 50 °C hőmérsékleten hozzáadunk a kiindulási anyagra számított 1,1 mólnyi mennyiségű vízmentes ón(IV)-kloridot. Ezután másfél órán át szobahőmérsékleten kevertetjük az elegyet. Vizet és etil-acetátot adunk hozzá, majd leválasztjuk a szerves részt. Híg savval, híg nátriumhidrogén-karbonáttal, majd telített sóoldattal mossuk a szerves részt, végül megszárítjuk, és ledesztillálljuk róla az oldószert, ily módon 7-fenoxi-acetamido-3-exometilén-cefám-l-oxid-4-karbonsav-4- -nitro- benzil-észtert nyerünk. A találmány szerinti eljárás kiindulási anyagául szolgáló II általános képletű 7/3-acil- amino-3-hidroxi-3-cefem-l -oxid-4-karbonsav-észterek például a következők lehetnek: 7-fenil-acetamido-3-hidroxi-3-cefem-1 -oxid4-karbonsav4’-nitro-benzil-észter, 7-fenoxi-acetamido-3-hidroxi- 3-cefem-l -oxid4-karbonsav4’-nitro-benzil-észter, 7 -ftálimido-3 -hidroxi-3-cefem-l - -oxid- 4-karbonsav4’-nitro-benzil-észter. Előnyösek azok a II általános képletű 3-hidroxi-3- -cefem-l-oxid4-karbonsav-észterek, ahol a II általános képletben R1. hidrogénatom, R fenoxi-acetil-, fenil-acetil-csoport, és R2 4-nitro-benzil-csoport. Ezek a 3-hidroxi-3-cefem-l-oxid4-karbonsav-észterek előnyösek, mivel könnyen előállíthatók a fermentációs úton olcsón nyerhető penicillin-származékokból. Egy különösen előnyös kiindulási anyag a 7-fenoxi-acetamido-3-hidroxi-3-cefem-l-oxid4- karbonsav- 4 ’-nitro-benzil-észter. A találmány szerinti eljárás egy további előnyös kivitelezési változata szerint -50 °C hőmérsékletre hűtött dimetil-formamidban foszfor-trikloridot oldunk, majd ehhez az oldathoz kevertetés közben hozzáadjuk a száraz, elporított 7-fenoxi-acetamido-3- -hidroxi-3 -cefem- 1 -oxid4-karbonsav4 ’-nitro-benzil-észtert. Utána hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni az elegyet, és még 1-2 órán át kevertetjük. Diklór-metánnal, jéggel és hideg vízzel rázzuk a kész reakcióelegyet, elválasztjuk a diklór-metános réteget, sóoldattal többször kimossuk, és vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, majd ledesztilláljuk az oldószert, ily módon 7-fenoxi-acetamido-3- -klór-3-cefem4-karbonsav- 4’-nitro-benzil-észtert nyerünk (I általános képlet). A találmány szerinti eljárás egy további előnyös kivitelezési változata szerint -50 °C hőmérsékleten, 3,5 mól foszfor-triklorid 500 ml dimetii-formamiddal készült oldatához 0,1 mól 7-fenil-acetamido-3-hidroxi-3-cefem-l-oxid4-karbonsav4’-nitro-benzil-észtert adunk. 1 órán át ezen a hőmérsékleten kevertetjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni az elegyet, és még egy órán át kevertetjük, Utána jeges vízzel hígítjuk, és hűtött etil-acetáttal kirázzuk. Híg nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd sóoldattal mossuk a szerves részt, megszárítjuk, és ledesztilláljuk az oldószert, ily módon 7-fenil-acetamido-3-klór-3-cefem4’-nitro- benzil-észtert (I általános képlet) nyerünk. A találmány szerinti 3-klór-3-cefem4-karbonsav-észterek a Chauvette által leírt (3 925 372 és 3 962 227 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadabb leírás) 3-klór-3-cefem4-karbonsav szerkezeti egységet tartalmazó antibiotikumok előállítására használható köztitermékek. A szabad sav formájú antibiotikumok előállítása céljából ismert hidrolízis módszerekkel alakíthatjuk át az I általános képletű vegyületekben szereplő észtercsoportokat a szabad karboxilcsoportokká. így például a 4-nitro-benzil-észtereket cink és valamely sav segítségével alakíthatjuk át a szabad karbonsavakká. A találmány szerinti eljárás alkalmazásával a fermentációs úton aránylag olcsón nyerhető penicillin-származékokból kiindulva nyerhetjük a 3-klór-3-cefem4-karbonsav-szerkezeti egységet tartalmazó antibiotikumokat. így például a 4-nitrobenzil-bromiddal észtéresíthetjük a penicillin V nátrium-sóját (6-fenoxi-acetamido-penicillánsav-nátrium-só), majd az észtert m-klór-perbenzoesawal oxidálva nyerjük a 6-fenoxi-acetamido-penicillánsav4’-nitrobenzil-észter-l-oxidot. N-Klór-szukcinimiddel reagáltatva felhasítjuk a penámváz tiazolidin-gyűrűjét, és ily módon egy azetidinon-szulfinil-klorid-származékhoz jutunk, majd ezt valamely Lewis-sav típusú Friedel-Crafts-katalizátor segítségével a 7-fenoxi-acetamido-3-exometilén-cefám-l-oxid4-karbonsav4’-nitro-benzil-ész terré alakítjuk át. A 3-exometilén-észtert a fent leírt módon ózonolizálva jutunk a II általános képletű 3-hidroxi-3-cefem-l-oxid4-karbonsav-észterhez. Ezután a 7 -fenoxi-acetamido-3-hidroxi-3-cefem- 1 -oxid4-karbonsav4’-nitro-benzil-észtert a találmány szerinti eljárással klórozzuk, és redukáljuk, majd az ily módon nyert I általános képletű vegyületet cink és valamely sav segítségével hidrolizálva nyerjük a 7-fenoxi-acetamido-3-klór-3 -cefem4-karbonsavat. Mint ezt fent említettük, a 7-(D-fenil-glicil-amido)-3-klór- 3-cefem4-karbonsav igen hatékony 3-klór-cefalosporin-analóg. A találmány szerinti termékeket felhasználhatjuk mint ezen értékes antibiotikum köztitermékeit. így például N-de2acilezéssel eltávolíthatjuk a 7-fenoxi-acetamido-3-klór-3-cefem4- •karbonsav4’- nitro-benzil-észter fenoxi-acetil-oldalláncát, és ily módon a 7-amino-34dór-3-cefem4- -karbonsav-észter szerkezeti egységet tartalmazó vegyidéihez, a 7-amino-3-ldór-3-cefem4-karbonsav4’-niíro-benzil-észterhez jutunk. Ez utóbbi vegyületet például D-fenil-glicil-klorid-hidrokloriddal acilezhetjük Chauvette módszerének alkalmazásával (3 925 372 számú Amerikai Egyesült Államokbeli szabadalmi leírás), majd az észtercsoport hidrolízise útján nyerhetjük az orális adagolás mellett hatásos antibiotikumot. Az I általános képletű vegyületek N-dezacilezését az ismert oldalánc lehasítási módszerekkel végezhetjük. E célból foszfor-pentakloriddal imino-kloridot képezünk az aminoldalláncból, majd valamely alkohol, mint például metanol vagy butanol hozzáadásával kialakítjuk a kevéssé stabil imino-étert, amelynek elbontásával a 7-amino-3-klór-3-cefem alapvázat tartalmazó vegyületekhez juthatunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 ♦5 50 55 60 55 3
