179459. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-béta-acil-amino-3-klór-3-cefém-4-karbonsav-észterek előállítására
7 179459 8 A találmány szerinti eljárást a továbbiakban, a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül, példákkal szemléltetjük. 1. példa 7-Fenoxi-acetamido-3-klór-3-cefem4-karbonsav-4’-nitro-benzil-észter 20 ml, -10 °C hőmérsékletre hűtött dimetil-forr mamidhoz hozzáadunk .1,31 ml 1,57 g/ml fajsúlyú foszfor-trikloridot. 10 percig kevertetjük az oldatot, majd szárazjég és aceton elegy ével -55 °C hőmérsékletre hűtjük. Ehhez a hűtött oldathoz hozzácsepegtetjük 2,51 g (5 millimól) 7-fenoxi-acetamido-3-hidroxi-3-cefem-l-oxid-4-karbonsav4’-nitro-benzil-észter 40 ml dimetil-formamiddal készült, ugyancsak hűtött oldatát. Ezután 1 órán át -7 °C hőmérsékleten, majd szobahőmérsékleten további egy órán át kevertetjük az elegyet. Etil-acetáttal kirázzuk a reakcióelegyet, az etil-acetátos részt kétszer híg nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd kétszer sóoldattal, mossuk, és megszárítjuk. Csökkentett nyomáson ledesztilláljuk az oldószert, és 10 g szilikagélen kromatografálva tisztítjuk a nyersterméket oly módon, hogy az oszlopot először 600 ml toluollal, majd toluol és etil-acetát 1 :1 arányú elegyének 600 rrú-nyi mennyiségével eluáljuk. A tisztított termék termelése: 0,967 g (38,5%). NMR-spektrum (CDCl3-ban mint oldószerben): S 3,45, 3,80 (AB, J = 18 Hz, 2, H2), 4,55 (s, 2, fenoxi-metil-csoport), 5,03 (d, J = 5 Hz, 1, H6), 5,35 (s, 2, 4-nitro-benzil-csoport), 5,88 (q, J = 5Hz, 10 Hz, 1, h7). 2. példa 7-Fenoxi-acetamido-3-klór-3-cefem-4-karbonsav-4’-nitro-benzil-észter 30 ml tisztított és molekulaszűrőn szárított dimetil-formamidhoz -55 °C hőmérsékleten hozzáadunk 2,05 ml tiszta foszfor-trikloridot, majd 4,0 g (8,0 millimól) szilárd 7-fenoxi-acetamido-3- hidroxi-3-cefem-1 -oxid4-karbonsav4’- nitro-benzil-észtert, és 2 ml dimetil-formamiddal bemossuk. A reakcióelegy hőmérséklete 40 perc múlva eléri a 25 °C-ot. Másfél órán át ezen a hőmérsékleten kevertetjük az elegyet, majd a következőképpen nyerjük ki a terméket: az elegyhez hozzáadunk 30 ml diklór-metánt, 60 g jeget és 25 ml vizet. Osszerázás után leválasztjuk a szerves részt, majd ötször 45-45 ml, 0,6-0,6 g nátrium-kloridot tartalmazó jeges vízzel mossuk, végül magnézium-szulfáton megszárítjuk. A termék, a 7-fenoxi-acetamido-3-klór- 3-cefem4-karbonsav4'-nitro-benzil-észter analitikailag azonos az 1. példában leírt módon nyert termékkel. A reakció termelését az alábbiakban leírt N-dezacilezés után nyert 7-amino-származék termelése alapján becsüljük meg. Diklór-metánnal 38 ml össztérfogatra egészítjük ki a terméket tartalmazó oldatot. —15 °C hőmérsékletre hűtjük az oldatot, hozzáadunk 0,90 ml piridint, majd 2,08 g foszfor-pentakloridot. 20—25 °C hőmérsékleten 1 órán át kevertetjük az elegyet, majd 0°C hőmérsékletre hűtjük, és hozzáadunk 4,64 ml izobutanolt. Utána 3 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük az elegyet, ezalatt az N-dezacilezett termék, a 7-amino-3-klór-cefem4-karbonsav4 ’- nitro-benzil-észter kikristályosodik. 10 °C hőmérsékleten kiszűrjük a terméket, és diklór-metánnal kimossuk, majd megszárítj uk. Termelés : 2,03 g (62,6%). 3—7. példa 7-Fenoxi-acetamido-3 -klór-3 -cefem44carbonsav- 4’-nitro-benzil-észter Az itt következő példákban a 2. példában leírt módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 2,72 ml foszfor-trikloridot használunk és a reakció kezdeti hőmérséklete, amelyen a kiindulási szulfoxidot hozzáadjuk az elegyhez, más és más érték. Valamennyi példában nyert termék analitikailag azonos az 1. példában leírt módon nyert termékkel. A 2. példában leírttal azonos módon, az N-dezacilezés után nyert 7-amino-analóg termelése alapján becsüljük meg a nyert termék termelését. Az alábbi táblázatban tüntettük fel, hogy milyen termeléssel nyerhetjük a 7- -amino-származékot, ha a megadott hőmérsékleten adjuk hozzá az elegyhez a kiindulási szulfoxidot. 1.táblázat Példa Hőmérséklet Termelés 3.-10 °C 1,74 g— 53,8% 3.-20 °C 1,79 — 55,3% 5.-30 °C 1,78 — 55,0% 6.-40 °C 1,82 — 56,3% 7.-50 °C 1,86 - 57,5% 8. példa 7-Fenoxi-acetamido-3-ldór-3-cefem4-karbonsav-4'-nitro-benzil-észter A 3-7. példában leírt módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy a foszfor-trikloridot adagoljuk - 20 °C hőmérsékleten a kiindulási szulfoxid dimetil-formamiddal készült oldatához. A tennék, a 7-feno xi -acetamido-34dór-3-cefem4-karbonsav4'- nitro-benzil-észter analitikailag azonos az 1. példában leírt módon nyert termékkel, és a termelést ebben az esetben is a 7-amino-analóghoz vezető N-dezacilezés után nyert termék termelése alapján becsüljük meg. A 7-amino-analógot l,73g-nyi mennyiségben, azaz 53,5%-os termeléssel nyerjük, 9. példa 7-Fenoxi-acetamido-3-klór-3-cefem4-karbonsav-4’-nitro-benzil-észter A 3—7. példában leírt módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 10 perc alatt adjuk hozzá a -30 -5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
