179459. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-béta-acil-amino-3-klór-3-cefém-4-karbonsav-észterek előállítására
3 179459 4 zőszert. Előnyösebb azonban, ha a fent leírt módon a reagens dimetil-formamidos oldatához adjuk a II általános képletű vegyületeket. Előnyösen tisztított dimetil-formamidot használunk, és akkor nyerjük a legjobb eredményeket, ha használat előtt molekulaszűrőn megszántjuk az oldószert. Előnyösen a II általános képletű 3-hidroxi-3-cefem-l-oxid-származékokra számítva molárisán 2-9- szeres mennyiségű halogénezőszert használunk. Ha kevesebb mint molárisán kétszeres mennyiségű reagenst használunk, akkor alacsonyabb termeléssel nyerjük a kívánt termékeket. Használhatunk a fent megadottnál nagyobb mennyiségű reagenst, így például a 3-hidroxi-3-cefem-l-oxid-származékokra számítva molárisán 9-18-szorOs vagy ennél nagyobb mennyiséget is, ez azonban nem szükséges, ha a jelen találmány szerinti reakciókörülmények között végezzük a reakciót. Legelőnyösebben a 3-hidroxi-3-cefem-1-oxidokra számított 3-4 mólnyi mennyiségben alkalmazzuk a reagenseket. Célszerűen —10 °C hőmérséklet alatt készítjük el a reagens dimetil-formamidos oldatát. Az oldat készítése során hőmérséklete emelkedik, és ezért hűtenünk kell, hogy—10 °C alatti hőmérsékleten tartsuk. Ha — 10°C fölötti hőmérsékleten készítjük el a reagens dimetil-formamidos oldatát, akkor alacsonyabb termeléssel nyeljük a kívánt vegyületeket. A jelen találmány szerinti eljárás során egy műveletben megy végbe két reakciólépés: a 3-hidroxil-csoport klóratomra cserélődik, és a szulfoxidcsoport szulfidcsoporttá redukálódik. így a találmány szerinti eljárás segítségével egy műveletben állíthatunk elő 3-klór-3-cefem-származékokat a 3-hidroxi-3-cefem-l-oxid-származékokból. A találmány szerinti eljárás kiindulási anyagaiként alkalmazott II általános képletű 3-hidroxi-3-cefem-l-oxid-4-karbonsav-észterek (szulfoxidok) sokkal stabilabb vegyületek, mint a megfelelő 3-hidroxi-3-cefem-4-karbonsav-észterek (szulfídok), amelyeket korábban használtak a 3-klór-3-cefem4-karbonsav-észterek előállítására. A II általános képletű szulfoxidok tárolás során stabilabbnak mutatkoznak, és könnyebb őket kristályosítani. Ezzel szemben a 3-hidroxi-3-cefem-4-karbonsav-észterek (szulfídok) kevésbé stabilak, és nehezebb őket megtisztítani és kristályosítani. Általában célszerű röviddel az elkészítésük után felhasználni a szulfidokat a klórozási reakcióban, hogy minimális mértékűre csökkentsük a bomlásukat. A II általános képletű 3-hidroxi-3-cefem-l-oxid-4- -karbonsav-észtereket 3-exometilén-cefám- l-oxid-4 -karbonsav-észterekből állítjuk elő. E célból —90 °C és 20 °C közötti hőmérsékleten a kiindulási anyagra számítva legalább 2 mólnyi mennyiségű ózonnal reagáltatjuk a 3-exometilén-cefám- 1 -oxid-4-karbonsav-észtereket, majd a köztitermékként nyert oxidációs termékeket hőkezeléssel, vagy valamely enyhe redukálószerrel kezelve nyerjük a IJ általános képletű vegyületeket. A találmány szerinti eljárás egyik előnyös kivitelezési változata szerint olyan oldószereket használunk ebben a reakcióban, amelyeket az ózon az ózonolízis körülményei között nem oxidál. Alkalmas oldószerek például a halogénezett szénhidrogének, nitrilek és az észterek, mint például a metil-acetát vagy az etil-acetát. Használhatjuk ezen oldószerek elegyeit is, vagy akár vizes oldószereket, mint például vizes acetont. Előnyösen valamely protikus segéd-oldószert is használunk, amelyek protonforrásként szolgálva megakadályozzák, hogy gyűrűs peroxidok keletkezzenek. E célra alkalmas segéd-oldószerek az alkoholok és a karbonsavak. Előnyös segéd-oldószerek például a metanol vagy az ecetsav. Általában a kiindulási szulfoxidokra számítva molárisán 2-3-szoros mennyiségben használjuk a segéd-oldószereket. Előnyösen -40 °C és 5 °C közötti hőmérsékleten végezzük a reakciót. A találmány szerinti eljárás egy további előnyös kivitelezési változata szerint általában annyi ideig vezetünk ózon-gázt a reakcióelegybe, hogy a kiindulási anyagra számítva legalább 2 mól ózon jusson bele. A reakció teljessé tétele érdekében általában a 2 mólnál valamivel nagyobb mennyiséget vezetünk az elegybe. Az ózonolízis során keletkező oxidációs termékeket vagy hőkezeléssel vagy valamely enyhe redukálószerrel kezelve bontjuk el. Ha sokkal 0 °C alatti hőmérsékleten végezzük az ózonolízist, akkor 0 °C és 45 °C közötti hőmérsékletre melegítve bonthatjuk el a köztitermékeket. A reakcióelegyhez valamely enyhe redukálószert, például nátrium-hidrogén-szulfítot, trimetil-foszfitot vagy előnyösen dimetil-szulfidot vagy kéndioxidot adva is elbonthatjuk az oxidációs köztitermékeket. Az elbontáshoz általában a kiindulási anyagra számítva égy mólnál valamivel nagyobb mennyiségben használjuk a fenti redukálöszereket, általában ugyanazon a hőmérsékleten, ahol az ózonolízist is végeztük. A találmány szerinti eljárás kiindulási anyagainak előállítását szemlélteti az alábbi példa: 7-Fenoxi-acetamido-3-exometilén-cefám-l-oxid-4- -karbonsav-4-nitro-benzil-észtert 2,5 térfogat% ecetsavat tartalmazó acetonitrilben oldunk, és —15 °C hőmérsékletre hűtjük az oldatot. Utána addig vezetünk bele ózon-gázt, amíg az összes kiindulási anyag el nem reagál. Ezután dimetil-szulfidot adunk az elegyhez, és —15 °C hőmérsékleten félórán át kevertetjük. A termék, a 7-fenoxi-acetamido-3- hidroxi-3-cefem-l-oxid-4-karbonsav-4-nitro-benzil-észter (II általános képlet) kikristályosodik az elegyből. Kiszűrjük a terméket, hideg oldószerrel kimossuk, majd csökkentett nyomáson megszárítjuk. A 3-exometilén-cefám-1 -oxid-4-karbonsav-észterek előállítására a találmány értelmében úgy járunk el, hogy valamely vízmentes, semleges szerves oldószerben, 70 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten fölöslegben vett N-klór-szukcinimiddel reagáltatjuk a 6-acil-amino-penicillánsav-l- oxid-észtereket, és ily módon azetidinon-szulfmil-klorid-származékokhoz j utunk, mégpedig S-metil^-^’- klór-szulfinil-4’-oxo-3’-acil-amido-azetidin-1 ’-il)- but-3-énsav-észterekhez. Ezután valamely vízmentes, semleges szerves oldószerben, valamely Lewis-sav típusú Friedel-Crafts-katalizátorral reagáltatva az azetidinon-szulfinil-kloridokat, gyűrűbe zárjuk őket, és ily módon nyerjük a 3-exometilén-cefám-l-oxid-4-karbonsav-észtereket. Az azetidinon-szulfinil- kloridok gyűrűzárásához használható katalizátorok például a cink-klorid, cink-bromid, titán-tetraklorid, cirkónium-tetraklorid vagy előnyösen az ón(IV)-klorid. Valamely semleges oldószer5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
