179452. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az 1-(3,4-dimetoxifenil)-5-etil-7,8-diemtoxi-4-metil-5H-2,3 benzodiazepin nagytisztaságú (-)-enantiomerjének előálítására
MAGTAR SZABADALMI 179452 NÉPKÖZTÁRSASÁG LEÍRÁS SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY Nemzetközi osztályozás: w Bejelentés napja: 1978. XII. 22. (EE—2615) NSZ03: C 07 D 243/00 Közzététel napja: 1982.1.28. Szabad.Tí.Tij ~‘^r ^ országos talA lmAnyi HIVATAL Megjelent: 1984. IV. 30. Feltalálók: Szabadalmas: dr. Tőke László vegyészmérnök, dr. Fogassy Elemér vegyészmérnök, dr. Ács Mária EGYT Gyógyszervegyészeti Gyár, vegyészmérnök, Bencsik Péter vegyésztechnikus, Budapest Budapest Eljárás az l-(3,4-dimetoxifenil)-5-etil-7,8-<limetoxi-4- -metil-5H-2,3-benzodiazepin nagytisztaságú (—)-enantiomeijének előállítására 1 2 A találmány tárgya eljárás az l-(3,4-dimetoxife- (-) enantiomer: 85 nil)-5-etil-7,8-dimetoxi-4-metil-5H-2,3-benzodiazepin (+) enantiomer: 400 (a továbbiakban: tofizopam) nagytisztaságú (-)-enantiomeijének előállítására. A tofizopam előnyös pszi- Tekintettel arra, hogy a gyógyászati alkalmazáshoz chovegetatív regulátor. Előző kutatásaink során megállapítottuk, hogy a racem tofizopam víz és vízzel nem elegyedő oldószerpár alkalmazásával, optikailag aktív savval, (pl. dibenzoil-d-borkősavval) enantiomeijeire bontható. A kristályosán kiváló enantiomersót szűrve, hozzá, és az anyalúghoz külön-külön vizet, és adott esetben vízzel nem elegyedő szerves oldószert (pl. kloroformot), majd lúgot adva, a vizes és nemvizes fázis, illetve adott esetben a kivált enantiomer elkülöníthető. A vizes anyalúgot tetszés szerinti alkalommal extrahálva a megfelelő fázisok egyesítése, szárítása, bepárlása után a kapott enantiomerek összegyűjthetők. A fenti módszerrel kapott enantiomerek tisztítása vagy ismételt rezolválással, vagy metanolos átkristályosítással végezhető, de így nagytisztaságú enantiomerek nem állíthatók elő. Azt is megállapítottuk, hogy a (-)-enantiomer hatása felülmúlja a (-t-)-enantiomerét, amit az alábbi hatás-adatok igazolnak: Motilitás-gátlás egéren: (EDS0 mg/kg) (-) enantiomer: 34 (+) enantiomer: 56 Fájdalomcsillapító hatás egéren (ED5 0 mg/kg) 5 nagytisztaságú hatóanyagra van szükség, célul tűztük ki olyan eljárás kidolgozását, amellyel nagytisztaságú tofizopam-(—)-enantiomer, illetve enantiomer-só állítható elő. 10 Arra a meglepő felismerésre jutottunk, hogy a tofizopam(—)-enantiomeijének etilacetátos átkristályosításával minden egyéb tisztítási módszerrel szemben rendkívül nagy optikai tisztaság érhető el. 90% enantiomer-tartalomig ugyanis az izomerek átkristályosí- 15 tásakor a nagyobb optikai tisztaságú hányad nem kristályosodik ki a lehűlést követően, hanem a kristályosán kivált, kisebb optikái tisztaságú hányad szűréssel történő elválasztása után, az anyalúg bepárlásával, maradékként nyerhető. Ugyanakkor 90%-os- 20 nál nagyobb enentiomer-tartalmú izomerek átkristályosításakor az optikailag tisztább, 90-100%-os optikai tisztaságú hányad válik ki kristályosán, mely szűréssel elkülöníthető. A tofizopam enantiomereknek 2 egymással ellen- 25 tétes optikai forgatóképességű konformere lehetséges, így a kapott enantiomerek fajlagos optikai forgatóképességét az enantiomertartalom mellett a konformerek aránya is befolyásolja. Eljárásunk alkalmazása során mindig a termodinamikailag stabilabb dimináns 30 konformer kerül túlsúlyba. 179452
