179452. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az 1-(3,4-dimetoxifenil)-5-etil-7,8-diemtoxi-4-metil-5H-2,3 benzodiazepin nagytisztaságú (-)-enantiomerjének előálítására
3 17*452 4 A találmány szerint tehát 90%-osnál kisebb (—)■enantiomertartalmú nyers tofizopam-enantiomerből nagytisztaságú enantiomer úgy állítható elő, hogy a nyers enantiomert etilacetátból átkristályosítjuk, a kristályosán kivált kisebb optikai tisztaságú enantiomert kiszűrjük és az anyalúgot bepároljuk. 90%-osnál (-)-enantiomer-tartalmú nyers tofizopam-enantiomerből nagytisztaságú enantiomer úgy állítható elő, hogy a nyers enantiomert etilacetátból átkristályosítjuk, és a kristályosán kivált terméket szűrjük. A fentiek szerint végzett átkristályosítás eredményeként kapott kevéssé tiszta enantiomer ismételt átkristályosítással közelítőleg racém —55% enantiomer-tartalom körüli -, valamint 85% feletti enantiomer-tartalmú hányadra bonthatók. Ez utóbbi a fent leírt módon tovább tisztítható, míg az előbbi ismert módon rezolválva enantiomerekre bontható. A találmány szerinti eljárással már a 60% enantiomer-tartalmú izomerek is eddig meg nem közelíthető, 99-100%-os optikai tisztaságú, nagy fajlagos optikai forgatóképességű enantiomerekké alakíthatók. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon mutatjuk be: 1. példa 5,0 g nyers (-)-enantiomert/ [a]f 4 6 =-199° (c:3, CHCI3) (-)-enantiomer-tartalom: 70,1%, domináns konformer-tartalom: 92,4%/50ml etüacetátban melegen feloldunk, az oldatot csontszénen derítjük, lehűtjük szobahőmérsékletre, majd egy éjszakán át 5 °C alatti hőmérsékleten állni hagyjuk. A kivált anyagot szüljük, 2 x 2 ml, etilacetáttal mossuk. Súlya: 2,1 g (42%) Ml46 --9° (c:3,CHC13) (-)-enantiomer-tartalom: 52,4% Domináns konformer-tartalom: 66,3% A kapott anyalúgot vákuumban, kezdődő kristályosodásig bepároljuk, ha a kristályosodás nem indul meg, kapargatással megindítjuk, majd szárazra pároljuk. A bepárlás során az elegy hőmérséklete nem haladhatja meg az 50 °C-t. A kapott, tisztított (-)-enantiomer súlya: 2,2 g (44%) Ms 4 6 = —323° (c:3,CHC13) (-)-enantiomer-tartalom: 84,2% Domináns konformer-tartalom: 90,6% 2. példa 43,0 g nyers (-)-enantiomert /[ce]| ° 6 = -270° (c:3, CHCL3)|, (-)-enantiomer-tartalom: 76,4%, domináns konformer-tartalom: 93,8%, feloldunk 300 ml etüacetátban, a továbbiakban az 1. példa szerint járunk el. A kivált anyag súlya: 19,2 (47,7%), [<*]s46 = -10° (c:3,CHC13) (-)-enantiomer-tartalom: 54,4% domináns konformer-tartalom: 60,7% Az anyalúgból kapott, tisztított enantiomer súlya: 20,4 g (47,4 g) Ms4« =-375° (c:3, QHC13) (-)-enantiomer-tartalom: 92,5% Domináns konformer-tartalom: 88,0% 3. példa 51,0 (-)-enantiomert /Mi 4 6 = —347° (c:3,CHCl3), (-)-enantiomer-tartalom: 80,7%, domináns konformer-tartalom: 98ß%l, melegen feloldunk 400 ml etüacetátban és a továbbiakban az 1. példa szerint járunk el. A kivált anyag súlya: 17,0 g (33,3%) Mi46 = —26° (c:3,CHC13) (-)-enantiomer-tartalom: 54,9% domináns konformer-tartalom: 73,4% Az anyalúgból kapott (-)-enantiomer súlya: 30,3 g (59,4%) [“JlS6 = —367° (c:3, CHC13) (-)-enantiomer-tartalom: 94,4% domináns konformer-tartalom: 85,7% 4. példa /20,0 g (-)-enantiomert/ Ms46 = —375° (c:3,CHC13), (—)-enantiomer-tartalom: 92,5% domináns konformer-tartalom: 88,0% melegen feloldunk 140 ml etüacetátban, és továbbiakban az 1. példa szerint járunk el. A kapott anyag súlya: 9,0 g (45,0%) Ml°46 = -539*(c:3,CHCl3) (-)-enantiomer-tartalom: 99,1% domináns konformer-tartalom: 96,6% Az anyalúgból kapott (-)-enantiomer súlya: 9,9 g (49,5%) Ms 4 6 = —420° (c:3, CHC13) (-ÿenantiomer-tartalom: 90,8% domináns konformer-tartalom: 94,1%. 5. példa 132,0 g (-)-enantiomert/ Ms46 = -367° (c:3, CHC13), (-)-enantiomer-tartalom: 94,4% domináns konformer-tartalom: 85,7%, feloldunk 300 ml etüacetátban, és a továbbiakban az 1. példa szerint járunk el. A kivált anyag súlya: 7,8 g (24,4%) Ms46 = —544° (c:3,CHC13) (-yencntiomer-tartalom: 100% domináns konformer-tartalom: 96,5% Az anyalúgból kapott (-^enantiomer súlya: 22,5 g (73%) Mi 4 6 = -315° (c:3,CHCl3) (-)-enantiomer-tartalom: 92,2% domináns konformer-tartalom: 71$%. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
