179433. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új karbazolil-4-oxi-propanolamin-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
13 1794 33 14 S peida 1 -Karbazoiil-(4)-oxi]-2-formilcxi-3-j 2-(2- -metoxifenoxi)-etilaraino]-propàn-hidroklorid 2,2 g l-[karbazolil-(4)-oxi]-2-formiloxi-3-[N-benzil-2-(2-nietoxifenoxi)-etilamino] -propân-hidroklondot 40 ml abszolút tetrahidrofuránban 0,3 g 10%-os palládiumot tartalmazó aktív szén jelenlétében normál nyomáson hidrogénezünk. Szűrés és bepárlás után maradékot kapunk, amely éterrel feldolgozva kristályos. Kitermelés: 1,3 g (70%) színtelen kristályos anyag, olvadáspont : 62 °C (buborékképződés közben). Hasonlóképpen eljárva állítjuk elő az alábbi vegyületeket: a) l-[karbazolil-(4)-oxi]-2-pirvaloiloxi-3-[2- -(2-metoxifenoxi)-etilamino]-propán-hidroklorid l-[karbazolil-(4)-oxi]-2-pivaloiloxi-3- -[N-benzil-2-(2-metoxifenoxi)-etilamino]-propán-hidroklorid hidrogenolízisével, kitermelés: 85%, olvadáspont: 199-201 °C (könnyű gázképződés), b) l-[karbazolil-(4)-oxi]-2-benzoiloxi-3-[2- (2-metoxifenoxi)-etilamino]-propán-hidroklorid l-[karbazolil-(4)-oxi]-2-benzoiloxi-3-[N-benzil-2-(2-metoxifenoxi)-etilainino]-propán-hidroklorid hidrogenolízisével, kitermelés: 84%, olvadáspont: 102 °C (gázképződés közben), c) l-[karbazolil-(4)-oxij-3-[2-(5-karbamoil-2-piridiloxi)-etilamino]-propanol-(2) l-[karbazolil-(4)-oxi]-3-[N-benzi!-2-(5- -karbamoil-2-piridiloxi)-eti!amino]-propanol-(2) hidrogenolízisével, olvadáspont: 176-178 °C, d) 1 -[karbazolil-(4)-oxi]-3-l2-(2-hidroxi-fenoxi)-etilamino]-propanol-(2) l-[karbazoíil-(4)-oxi]-3-[2-(2-benziloxifenoxi)-etilaminoj-propanol-(2) hidrogenolízisével, kitermelés: 77%, a hidroklorid olvadáspontja 214-215 °C. 9. példa l-[Karbazolil-(4)-oxi]-3-[2-{5-fluor-2-metoxifenoxi)-etilamino]-propanol-(2) 7,0 g l-amino-3-[karbazolil-(4)-oxi)-propanol-(2)-t, 9,2 g p-toluolszulfonsav-[2-(5-fluor-2-metoxi- fenoxi)-etilészterJ-t és 3,8 ml trietilamint 20 órán át keverünk 70 C hőmérsékleten 20 ml dimetilformamidban. Ezután az elegyet híg nátriumhidroxid-oldatba öntjük, metilénkloriddal extraháljuk, szárítjuk és a 4. példában megadott módon kromatográfiásan tisztítjuk. Etilacetátból aktív szenes és derítőföldes derítés után 2,7 g (23%) színtelen kristályokat kapunk, amelyeknek olvadáspontja 146-147 °C. A kiindulási anyagként alkalmazott vegyületeket az alábbi módon állíthatjuk elő. 1 -Aniino-3-[ karbazoiil(4)oxi j-propsnol-(2) 40 g 4-(2,3-epoxipropoxi)-karbarolt 24 órán ál keverünk autokiávban 50 °C hőmérsékleten 500 ml folyékony ammóniával 2 liter metanolban. Bepárlás és «"tanúiból való átkristályosítás után 31 g színtelen kristályos anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 141-143°C. p-Toluolszulfonsav-[2-(5-fluor-2-metoxifenoxi)--etilészter 40,4 g 5-fluor-2-metoxifenoh, 24,6 ml 2-klóretanolt és 20,7 g káiiumhidroxidot 2 órán át keverünk 70 °C. hőmérsékleten 100 ml dimetilformamidban. Ezután az elegyet vízbe öntjük, metilénkloriddal extraháljuk, az extrakciós maradékot nagy vákuumban desztilláljuk, így 11,3 g 2-(5-fluor-2-metoxifenoxi)-etanolt kapunk színtelen, olajszerű anyag alak jában, amely állás során megdermed, olvadáspont: 43-45 °C. p-Toluolszulfonsavkloriddal reagáltatva a terméket, tozilátot kapunk, amelynek olvadáspontja etanolból végzett átkristályosítás után 66-68 °C. 10. példa l-[Karbazolil-(4)-oxij-3-[ 1 -(2-metoxifenoxi)-propil-(2)-amino]-propanol-(2) 8,1 g l-amino-3-[karbazoiil-(4)-oxi]-propanoi-(2 és 6,0 g (2-metoxifenoxi)-aceton 250 ml metrmoMai készített elegyét 1,0 g 10%-os, aktív szénre felvitt palládium jelenlétében 5 at nyomáson cs 38 °C hőmérsékleten hidrogénezzük, és a kapott nyers terméket a 4. példa szerinti módon kromatográfiásan tisztítjuk. A főfrakció maradékának eldörzsölésévtl 5,5 g (41%) színtelen kristályos terméket kapunk, amely nyers diasztereomer elegy, olvadáspontja 113—117 °C. Etilacetátból és etanolból végzett átkristályosítással állandó olvadáspontú (140-141 °C) terméket kapunk. 11. példa l-[Karbazolil-(4)-oxi]-3-[3-(2-metoxifenil)--propilamino]-propano!-(2) 6,0 g l-amino-3-[karbazoli)-(4)-oxi]-propanol-(2) és 3,3 ml trietilamin 50 ml metilénkloriddal készített oldatához szobahőmérsékleten, keverés közben hozzácsöpögtetjük 4,4 g 3-(2-metoxifenil)-propionsavklorid 50 ml metilénkloriddal készített oldatát. A reakcióelegyet éjszakán át állni hagyjuk, majd vízzel kirázzuk, a szerves fázist megszárítjuk, bepároljuk, a maradékot éterrel elkeverjük, ily módon 8,2 g (87%) l-[karbazolil-(4)-oxi]-3-[3-(2-metoxifenil)- propionilamino]-propanol-(2)-t kapunk, amelynek olvadáspontja 142-144 °C. Ennek a közbenső terméknek 7,7 g-ját 100 ml abszolút tetrahidrofuránban 1,5 g lítiumalumíniumhidriddel redukáljuk oly módon, hogy a reakcióelegyet 20 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. A szokásos feldolgozás után kapott olajszerű anyagot kovasavgél osz-5 IC 15 20 25 30 35 40 45 50 5 60 65 7
