179433. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új karbazolil-4-oxi-propanolamin-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
11 r’9433 12 g) l-[karbazolil-(4)-oxi]-3-{2-(2-metilszulfinilfenoxi)-etilamino]-propanol-{2) 4-(2,3-epoxipropoxi)-karbazolból és 2-(2-metilszulfini]fenoxi)-etilammbó!, kitermelés: 25%, oxalát olvadáspontja 126 °C (bomlás). Ezt a vegyületet’a 3,i) példa szerint előállított 1- [karbazolil-(4)-oxi]-3-[2-(2-metilmerkaptofenoxi)etilainino]-propanol-(2) oxidációjával is előállíthatjuk ekvivalens mennyiségű hidrogénperoxiddal ecetsavban szobahőmérsékleten. A 4.e), 4.f) és 4.g) példákban alkalmazott kiindulási aminokat az irodalomból ismert eljárások analógiájáia állíthatjuk elő az alábbi módon. 2- (2-Metoxifenilmerkapto)-etilamin o-(2-K!óreíilmerkapto)-aniz,olt reagáltatunk folyékony ammóniában 8 órán át, 120 °C hőmérsékleten. Olajszerű anyagot kapunk, amelynek forráspontja 0,05 Hgmm nyomáson 118 122 °C, a hidroklorid olvadáspontja 163-167 °C. 1- (2-Metoxifenoxi)-propil-(2)-amin 2-Metoxifenoxi-acetont ammónia-etanol elegyben hidrogénezünk 120 at nyomáson, 90 °C hőmérsékleten. Olajszerű anyagot kapunk, amelynek forráspontja 13 Hgmm nyomáson 144-146 °C, az oxalát olvadáspontja 199 -200 °C (bomlás). 2- {2-Mctilszulfinilfenoxi)-etilamin 2-(2-Metilmerkapto)-etilamint 1 ekvivalens perhidrollal (30%) oxidálunk ecetsavban szobahőmérsékleten, így olajszerű anyagot kapunk. Az oxalát olvadáspontja 174—175°C. 5. példa l-[Karbazolil-(4)-oxi]-3-[N-benzil-2-(2-metoxi--fenoxi)-eti!amino]-propatiol-(2) 15,1 g 4-(2,3-epoxipropoxi)-karbazolt és 16,2 g N-[2<2-metoxifenoxi)-etil]-benzilamint 24 órán át forralunk vísszafolyató hűtő alkalmazásával 50 ml etilénglikoldimetiléterben. Ezután szárazra pároljuk, és kovasavgél oszlopon tisztítjuk. A futtatószerek: metilénklorid, 9:1 és 7 :3 arányú metilénklorid-etilacetát elegy és etilacetát. A főfrakció maradékát éterrel eldörzsöljük. Kitermelés: 25,0 g, (80%) színtelen kristályos anyag, olvadáspont: 97-99 °C. Hasonlóképpen eljárva állítjuk elő az alábbi vegyületeket: a) l-[karbazolil-(4)-oxi]-3-[N-metil-2-(2- -metoxifenoxi)-etilamino]-propanol-(2) 4-(2,3-epoxipropoxi)-karbazolból és N-metil-2-(2-metoxifenoxi)-etilaminból, kitermelés: 22%, színtelen olajszerű anyag, a hidroklorid olvadáspontja 109 °C (könnyű gázok), b) l-[karbazolil-(4)-oxi]-3-[N-butil-2-(2- -metoxifenoxi)-etilamino]-propanol-(2) 4-(2,3-epoxipropoxi)-karbazolból és N-[2-(2-metoxifenoxi)-etiiJ-buti]aminból, kitermelés: 84%, színtelen olajszerű anyag, a hidroklorid olvadáspontja 169-170 °C, c) l-[karbazolil-(4)-oxi]-3-[N-benzil-2-(5- -karbamoil-2-piridiloxi)-etilamino]-propanol (2) 4-(2,3-epoxipropoxi)-karbazolból és N-[ 2-(5 -karbamoil-2 -piridiloxi)-eril ] -benzilaminból, Kitermelés: 80%, olvadáspont: 165-167 °C. 6. példa l-[Karbazolil-(4)-oxi]-2-formiloxi-3-[N--benzil-2-(2-metoxifenoxi)-etilamino]-propán-hidrolJorid 7,9 g l-[karbazolil-(4)-oxi]-3-[N-betizil- 2-(2-metoxifenoxi>eiiiamino]-propanol-(2)-t 2,5 napon át szobahőmérsékleten reagáltatunk 3 ml hangyasavból és 6 ml ecetsavanhidridből készített hangyasav-ecetsavanhidrid-eleggyel. Ezután a reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, nátriumhidrogénkarbonát-oldattal semlegesítjük, etilenkloriddal extraháljuk és az extrakciós maradék éteres oldatából kicsapjuk a hidrokloridot. Kitermelés: 8,1 g (91%) színtelen kristályos anyag, amely 85 C-toi zsugorodik, 120 °C-tól kezdve buborékképződés ügyelhető meg. 7. példa l-[Karbazolil-(4)-oxi]-2-pivaloiloxi-3-[N-benzil-2-(2-metoxifenoxi)-etilamino]-propán-hidroklorid 7,0 g l-{karbazolil-(4)-oxi]-3-[N-benzii- 2-(2-metoxifenoxi)-etilamino]-propanol-(2) 35 ml piridinnei készített oldatába beadagolunk 1,9 ml pivalinsavkioridot. A reakcióelegyet éjszakán át állni hagyjuk, majd vízbe öntjük, metilénkloridban felvesszük, kovasavgél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, e; a bázis éteres oldatából kicsapjuk a hidrokloridot. Kitermelés: 6,6 g (77%) színtelen kristályos anyag, amely 102 °C-tól zsugorodik, olvadáspont: 120 C (könnyű gázok). Hasonlóképpen eljárva állítjuk elő benzoílezéssel az l-[karbazolil-(4)-oxi]-2-benzoiloxi-3- -{N-benzil-2-(2-metoxifenoxi)-e til amino] - -propán-hidrokloridot, kitermelés: 70%, olvadáspont: 113 °C (könnyű gázok). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
