179433. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új karbazolil-4-oxi-propanolamin-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
9 179433 IQ tályosítás után a kitermelés: 22%, olvadáspont: 173—175 °C, i) 1 -[karbazolil-(4)-oxi]-3-[ 2-(2-metilmerkaptofenoxi)-etilamino]-propanol-(2) 4-(2,3-epoxipropoxi)-karbazolból és 2-(2-metilmerkaptofenoxi)-etüaminból) kitermelés: 40%, olvadáspont: 83—85 °C, k) 1 -[karbazolil-(4)-oxi]-3-[ 2-(2-benziloxifenoxi)-eíilamino]-propanol-(2) 4-(2,3-epoxipropoxi)-karbazolból és 2-(2-benziloxifenoxi)-etilaminból, kitermelés: 56%, olvadáspont: 138-139 °C. A 3.c), 3.d), 3-f). 3-g) és 3.i) példákban alkalmazott kiindulási aminokat a megfelelő nitrileken keresztül állíthatjuk elő irodalomból ismert eljárások analógiájára. 2.3- Dimetilfenoxi-acetonitril 10 g 2,3-dimetilfenolt, 57 ml klóracetonitrilt, 110 g káliumkarbonátot és 2,0 g káliumjodidot 5 órán át forralunk visszafolyató hűtő alkalmazásával, keverés közben, 300 ml metiletilketonban. Ezután a reakcióelegyet feszüljük, bepároljuk, a maradékot desztilláljuk és így 88,0 g színtelen olajszerű anyagot kapunk, amelynek forráspontja 13 Hgmm nyomáson 137-142 °C. Hasonlóképpen eljárva állíthatjuk elő 5-indanol, 3.4- metiléndioxifenol, illetve 2-(metilmerkapto)-fenol klóracetonitrillel végzett reagáltatásával az alábbi vegyületeket: indanil-(5)-oxi-acetonitril, fonáspont 14 Hgmm nyomáson: 162-165°C, 3.4- metiléndioxifenoxi-acetonitril, forráspont 12 Hgmm nyomáson: 170-175 °C, 2-metilmerkaptofenoxi-acetonitril, olvadáspont : 56—58 °C, forráspont 12 Hgmm nyomáson: 173— -176 QC. 2-[Indanil-(5)-oxi]-etilamin 109 g indanil-(5)-oxi-acetonitrilt Raney-nikkel jelenlétében, 700 ml etanolban és 180 ml folyékony ammóniában 110 at nyomáson és 90 °C hőmérsékleten hidrogénezünk. Desztilláció után 86 g színtelen olajszerű anyagot kapunk, amelynek forráspontja 12 Hgmm nyomáson 154—156 °C. Hasonlóképpen eljárva állítjuk elő 2,3-dimetilfenoxi-acetonitrilből, illetve 3,4-metiléndioxifenoxi-acetonitrilből hidrogénezéssel az alábbi vegyületeket: 2-(2,3-dimetilfenoxi)-etilamin, forráspont 12 Hgmm nyomáson: 129-132 °C, 2-(3,4-metiléndioxifenoxi)-etilamin, forráspont 13 Hgmm nyomáson 162-164 °C. 2-{2-Metilmerkaptofenoxi)-etilamin 26,7 g (2-metilmerkaptofenoxi)-acetonitrilt 1,3 liter éterben 8,5 g lítiumalumíniumhidriddel redukálunk oly módon, hogy az elegyet 4 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. A szokásos feldolgozás és desztilláció után 21,0 g színtelen olajszerű anyagot kapunk, amelynek forráspontja 0,1 Hgmm nyomáson 117-120 °C. Hasonlóképpen eljárva állítjuk elő 2,6-dimetoxifenoxi-acetonitril redukciójával a 2-(2,6-dimetoxifenoxi)-etilamint, amelynek forráspontja 12 Hgmm nyomáson 160-162 °C. 4. példa 1- [Karbazolil-(4)-oxi]-3-[2-(2-metilfenoxi)-etilamino]-propanol-(2) 6,0 g 4-{2,3-epoxipropoxi)-karbazolt és 7,6 g 2- (2-metilfenoxi)-etilamint 20 órán át keverünk 70 °C hőmérsékleten. Ezután metilénkloridban feloldjuk, és az elegyet 500 ml kovasavgél oszlopon végzett kromatografálással szétválasztjuk, a futtatószerek: metilénklorid, 9:1 és 7 :3 arányú metilénklorid-etilacetát elegy, etilacetát és 9 : 1 arányú etilacetát-metanol elegy. Az eluálás sorrendje: tercier amin, szekunder amin, kiindulási anyagként használt primer amin. Éterrel eldörzsölve és etiiacetátból aktív szenes és derítőföldes derítéssel átkristályosítva 5,2 g (53%) színtelen kristályos anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 125-126 °C. Hasonlóképpen eljárva állítjuk elő az alábbi vegyületeket: a) 1 -[ karbazolil-(4)-oxi]-3 -[ 2-(3-metilfenoxi)-etilamino]-propanol-(2) 4-(2,3-epoxipropoxi)-karbazolból és 2-(3-metilfenoxi)-etilaminból, kitermelés: 43%, olvadáspont: 129-130 °C, b) l-{karbazoIil-(4)-oxi]-3-(2-(2-klórfenoxi)•etilamino ]-propanol-(2) 4-(2,3-epoxipropoxi)-karbazolból és 2-(2-klórfenoxi)-etilaminból, kitermelés: 26%, olvadáspont: 111-112 °C, c) 1 -[karbazolil-(4)-oxi]-3-[2-(3-metoxifenoxi)-etilamino]-propanol-(2) 4-(2,3-epoxipropoxi)-karbazolból és 2-(3-metoxifenoxi)-etilaminból, kitermelés: 22%, olvadáspont: 111-113°C, d) 1 -[ karbazolil-(4)-oxi]-3 -[ 2-(4-metoxifenoxi)-etilamino]-propanol-(2) 4-(2,3-epoxipropoxi)-karbazolból és 2-(4-metoxifenoxi)-etilaminból, kitermelés: 48%, olvadáspont: 106-108 °C, e) l-[karbazolil-(4)-oxi]-3-[2-(2-metoxifenilmerkapto)-etilamino]-propanol-(2) 4-(2,3-epoxipropoxi)-karbazolból és 2-(2-metoxifenilmerkapto)-etilaminból, kitermelés: 15%, olvadáspont: 108-109 °C, f) 1 -[karbazolil-(4)-oxi j-3-[ 1 -(2-metoxifenoxi)-propil-(2)-amino]-propanol-(2) 4-(2,3-epoxipropoxi)-karbazolból és 1 -{2-metoxifenoxi)-propil-(2)-aminból, kitermelés. 85%, olvadáspont: 112-125 °C, (nyers diasztereomer-elegy), etanolból, etiiacetátból és toluol-izopropanol elegyből végzett átkristályosít ás után színtelen kristályok, olvadáspont: 140-141 °C és az anyalúgból egy további termék, amelynek olvadáspontja 121,5—122,5 °C, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
