179433. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új karbazolil-4-oxi-propanolamin-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 179433 6 c) egy IV és egy VI általános képletű vegyület keverékét - ahol az utóbbi képletben R3, R4, X, Ar, Rä és R6 a fenti jelentésű — redukáljuk, vagy d) valamely IV általános képletű vegyületet egy VII általános képletű vegyülettel - ahol Y, R4, X, Ar, Rs és R6 a fenti jelentésű - reagáltatunk és a kapott amidot redukáljuk, majd kívánt esetben a fenti eljárásokkal előállított olyan I általános képletű vegyületeket, amelyek R, helyén hidrogénatomot tartalmaznak, acilezzük és/vagy az R- helyén benzilcsoportot és/vagy az Rs, Ré helyén benziloxicsoportot tartalmazó vegyületeket debenzilezzük és/vagy kívánt esetben a kapott általános képletű vegyületeket farmakológiailag elviselhető sóikká alakítjuk. A II, V és VII általános képletű vegyületek reakcióképes Y csoportjai különösen savmaradékok, például hidrogénhalogenidek vagy szulfonsavak savmaradékai. A találmány szerinti eljárás a) és b) eljárásváltozatát célszerűen valamely, a reakció körülményei között közömbös szerves oldószerben, például toluolban, dioxánban, etilénglikoldimetiléterben, izopropanolban vagy dimetilformamidban valósítjuk meg, adott esetben valamely savmegkötőszer jelenlétében. A II általános képletű epoxidok (Y és Rí együtt vegyértékkötést jelent) és a III általános képletű aminok reagáltatását megvalósíthatjuk úgy is, hogy a reakciókomponensek összekeverése után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten állni hagyjuk vagy pedig melegítjük. A c) eljárásváltozat szerint egy IV általános képletű amint VI általános képletű karbonil-vegyülettel hidrogénezünk valamely alkalmas oldószerben (például metanolban) katalizátor (például Raney-nikkel) jelenlétében. A d) eljárással előállított amidok redukálását komplex fémhidridekkel, előnyösen lítiumalumíniumhidriddel végezzük. Azokat az I általános képletű vegyületeket, amelyekben Rí hidrogénatomot jelent, valamely savhalogeniddel vagy savanhidriddel észterezhetjük, adott esetben valamely savmegkötőszer (például pináin, trietilamin) jelenlétében, az esetlegesen jelenlevő benzil védőcsoportot nemesfém katalizátor jelenlétében végzett katalitikus hidrogénezéssel távolíthatjuk el. A találmány szerinti eljárásokban alkalmazott kiindulási anyagok általában irodalomból ismert vegyületek. Az új vegyületeket általában az ilyen ismert vegyületek előállítására leírt eljárásokkal analóg módon állítjuk elő. így a III általános képletű aminokat előnyösen halogénalkilnitrilek és megfelelő fenolok, naftolok vagy aril-vegyületek (például klóracetonitril és fenol) reagáltatásával, majd ammónia jelenlétében végzett hidrogénezéssel állíthatjuk elő. A IV általános képletű aminokat az ismert 4-(2,3-epoxipropoxi)-karbazolból (2 240 599 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírás) állíthatjuk elő folyékony ammóniával végzett reagáltatással. Az V általános képletű, reakcióképes vegyületeket, például p-toluolszulfonsavésztereket általában a megfelelő fenolokból, naftolokból vagy aril-vegyüle/ tskből állítjuk elő halogénalkoholokkal végzett reagáltatással, majd a termék p-toluolszulfonsawal végzett észterezésével. A VI általános képletű karbonil-vegyületeket és a VII általános képletű savkloridokat a megfelelő fenolokból, naftolokból és aril-vegyületekből állítjuk elő megfelelő halogénalkil-vegyületekkel. Az I általános képletű vegyületek farmakológiailag elviselhető sóikká történő átalakítását úgy végezzük, hogy ezeket a vegyületeket előnyösen valamely szerves oldószerben, ekvivalens mennyiségű szervetlen vagy szerves savval, például sósavval, hidrogénbromiddal, foszforsavval, kénsavval, ecetsavval, citromsawal, maleinsawal, benzoesawal reagáltatjuk. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyuleteket racém keverékeikből ismert eljárásokkal a diasztereomer sókon keresztül optikailag aktív formákká választhatjuk szét. A racemát hasításához például borkősavat, almasavat, kámforsavat, kámforszulfonsavat alkalmazhatunk. Gyógyszerkészítmények előállítása céljából az I általános képletű vegyületeket vagy azok sóit alkalmas gyógyászati hordozóanyagokkal, aromaanyagokkal, ízesítő anyagokkal és színező anyagokkal keverjük össze önmagában ismert módon, és például tablettákká vagy drazsékká alakítjuk vagy pedig megfelelő segédanyagok hozzáadásával vízben vagy olajban, így például olívaolajban szuszpendáljuk vagy oldjuk. Az I általános képletű új hatóanyagokból és azok sóiból folyékony vagy szilárd készítményeket készíthetünk és azokat enterálisan v„gy parenterálisan adagolhatjuk. Injekciós közegként előnyösen vizet használunk, amely tartalmazza az injekciós oldatokban általánosan alkalmazott adalékanyagokat, így stabilízálószereket, oldást közvetítő anyagokat vagy puffereket. Ilyen adalékanyag például a tartarát- és citrátpuffer, etanol, komplexképzők (így etiléndiamintetraecetsav és annak nem mérgező sói), nagy molekulájú polimerek (így folyékony polietilénoxid), ezek a viszkozitást szabályozzák. Szilárd hordozóanyag például a keményítő, laktóz, mannit, rnetilcellulóz, talkum, nagy diszperzitású kovasavak, nagy molekulájú zsírsavak (így sztearinsav), zselatin, agar-agar, kalciumfoszfát, magnéziumsztearát, állati és növényi zsírok és nagy molekulájú szilárd polimerek (így poüetilénglikolok), az orális adagolásra alkalmas készítmények kívánt esetben ízesítő és édesítő anyagokat tartalmazhatnak. A találmány szerinti eljárást az alábbi kiviteli j>éldákkal szemléltetjük. 1. példa 1- [Karbazolil-(4)-oxi]-3-[2-(2-metoxifenil)-etilamino]-propanol-(2) 6,0 g 4-(2,3-epoxipropoxi)-karbazolt és 7,6 g 2- (2-metoxifenil)-etilamint 20 órán keresztül 70 °C hőmérsékleten keverünk. Ezután éterrel eldörzsöljük, leszűrjük és etilacetátból aktív szénnel és derítőfölddel derítve átkristályosítjuk. 3 5 10 IS 20 25 30 35 40 45 50 55 60 «5
