179421. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-acilamino-penám-3-karbonsav- származékok előállítására
3 179421 4- Reakció Lewis-savakkal, például trifluorecetsawal, hangyasawal, sósavval ecetsav jelenlétében, cinkbrormddal benzol jelenlétében vagy higany (II) vegyületek vizes oldataival vagy szuszpenzióival. (A Lewis-sawal végzett reakció elősegíthető nukleofil reagens, például anizol hozzáadásával).- Redukció például cinkkel ecetsav, hahgyasav, kisszénatomszámú alkohol vagy piridin jelenlétében, hidrogéngázzal palládium/szén katalizátor jelenlétében vagy nátriummal cseppfolyós ammóniában.- Reakció nukleofil vegyületekkel, például olyan anyagokkal, amelyek nukleofil oxigén- vagy klóratomot tartalmaznak, így alkoholokkal, merkaptánokkal vagy vízzel.- Oxidációs mószerek, például amelyek során hidrogénperoxidot és ecetsavat használnak.- Besugárzással kiváltott reakciók. A kettőskötésre addicionálódó reagens olyan difunkciós vegyidet, amelynek a funkciós csportjai nukleofil reagenssel kicserélhetők. A kettőskötésre addicionálódó reagensként előnyösen kétatomos halogénmolekulákat alkalmazunk. Ha a kettőskötésre addicionálódó reagenst X-Y szimbólummal jelöljük, akkor a képződő addukt a (IV) általános képlettel jellemezhető, ahol R, R1 és R2 jelentése a fenti, X és Y jelentése előnyösen halogénatom, célszerűen klóratom. Ebben az esetben a reakció könnyebben lejátszódik. Célszerűen a reakcióhoz közömbös oldószert, például tetrahidrofuránt vagy halogénezett szénhidrogént, így kloroformot alkalmazunk. Előnyösen alacsony hőmérsékleten, például +20 és —100 °C között, célszerűen -50 és -80 °C között, például -70 °C körül dolgozunk. A (IV) általános képletű vegyületet ezután valamely CHjOM általános képletű alkálifém- vagy talliummetoxiddal reagáltatjuk. A képletben M jelentése előnyösen nátrium- vagy káliumatom, célszerűen azonban lítiumatom. A reakciót általában poláros, ap‘ rotikus oldószerben, célszerűen azonban lítiumatom. A reakciót általában poláros, aprotikus oldószerben, célszerűen metanolban végezzük, előnyösen egy másik közömbös oldószer, például tetrahidrofurán jelenlétében. Az oldószereket úgy választjuk meg, hogy ne fagyjanak meg a reakció hőmérsékletén. A reakciót előnyösen alacsony hőmérsékleten, célszerűen —40 és 80 °C között, előnyösen -75 °C körül végezzük. A CH3 OM általános képletű reagenst in situ is kialakíthatjuk, olyan módon, hogy metanolt alkalmazunk egy bázissal együtt. A bázis például butillítium-, lítium-diizopropilamid, lítium- vagy nátriumhidrid. Célszerűen butillítiumot alkalmazunk. Előnyösen a szintézist a (IV) általános képletű vegyület elkülönítése nélkül hajtjuk végre. Az ilyen módon kapott (V) általános képletű 6a-metoxi-6(3-keténimino-penám-3-karbonsav-származékot, ahol R, R1 és R2 jelentése a fenti, hidrolízisnek vetjük alá. A hidrolízist célszerűen 1-5, előnyösen 2-4 közötti pH-értéken és környezeti hőmérsékleten végezzük. Oldószerként előnyösen tetrahidrofuránt vagy acetont használunk. A találmány szerint tehát úgy állítjuk elő a (III) általános képletű 6-acil-amino-penám-3-karbonsav-származékokat, hogy ai) valamely (I) általános képletű 6-keténimino-penám-3-karbonsav-származékot, ahol R, Rt és R2 a korábbi jelentésű, egy kettőskötésre addicionálódó reagenssel reagáltatunk, a kapott terméket egy CH3OM általános képletű alkoholáttal reagáltatjuk, ahol M jelentése alkálifématom vagy talliumatom, majd a kapott terméket hidrolizáljuk, vagy a2) valamely (V) általános képletű keténimino-penám-3-karbonsav-származékot, ahol R, R1 és R2 jelentése a fenti, hidrolizálunk, és kívánt esetben a karboxil-védőcsoportot eltávolítjuk és kívánt esetben a szabad karbonsavat sóvá alakítjuk. A találmányt az alábbi példák segítségével részletesen ismertetjük. 1. példa 6ß-(2 '-F enil-2,-fenoxi-karbonil)-keténimino-2,2-dimetil-penám-3-karbonsav-(p-nitro-benzil)-észter előállítása t(I) általános képletű vegyület, R = fenil, R1 = fenil, R2 = p-nitro-benzil] 1,50 g (0,00264 mól) 6/3-(2’-fenil-2’-fenoxi-karbonil)- acetamido-2,2-dimetil-penám-3-karbonsav-(p-nitro-benzil)-észter 6 ml benzollal készített oldatához 1,68 ml piridint adunk 0 °C-on, majd 30 ml benzolban oldott 1,32 g (0,00636 mól) foszforpentakloridot adunk hozzá, keverés közben, 0 °C-on. A reakcióelegyet 3 órán át tartjuk 0 °C-on, majd szűrjük, a szűrt szilárd anyagot éterrel mossuk, a szerves oldatokat egyesítjük, vízzel, majd pedig vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, és nátriumszulfáton szárítjuk. A szűrletet bepároljuk. Ilyen módon 1,23 g (85%) majdnem tiszta cím szerinti vegyületet kapunk. Infravörös spektrum: (kloroform) i'max-értékek, cm-1: 2030,1790,1740,1600,1530,1350. MMR spektrum: (deuterokloroform) 5-értékek: 1,36, 1,42 [6H, két szingulett, (CH3)2C], 4,56 (1H, szingulett, C3-proton), 5,43 (2H, szingulett, -CH2—), 5,77 (2H, szingulett, C5‘- és C6-proton), 7,1—7,9 (12H, összetett szerkezet, aril-protonok), 8,37 (2H, dublett, J = 8 Hz, -CH-CN02 -). [A kapott terméket vizes tetrahidrofurán és foszforsav elegyében pH = 4 értéken 24 órán át hidrolizáljuk, majd etilacetátot adunk a reakcióelegyhez. A szerves oldatot vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk. Ilyen módon a kiindulási 6j3-(2’-fenil-2’-fenoxi-karbonil)-acetamido-2,2-dimetilpenám-3-karbonsav-(p-nitro-benzil)-észtert kapjuk, amely még nyomokban sem tartalmaz 6a-epimert.j. 2. példa 6a-Metoxi- 5ß -(2’-fènil-2’-feno;â-karboiiil)-keténimino-2,2-dimetil-penám-3-karbonsav-(p-nitro-benzil)-észter előálítá sa 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 i
