179421. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-acilamino-penám-3-karbonsav- származékok előállítására
5 179421 6 (i) módszer: (a) 60-(r,2’-Diklór-2’-fenil-2’-fenoxi--karbonil)-etilidén-amino-2,2-dimetil-penám-3-karbonsav-(p-nitro-benzil)- 5-észter [(IV) általános képletû vegyület, X = Y = Cl, R = fenil, R1 = fenil, R2 = p- nitro-benzil] Az 1. példában előállított 0,17 g (0,0003 mól) 10 6-keténimino-vegyületet 3 ml kloroformban oldunk, és az oldathoz -50 °C-on 30 perc alatt kloroformban oldott klórt csepegtetünk. A klóroldat adagolását a 2030 cm-1 -nél jelentkező infravörös maximum (kloroform) eltűnéséig, és az 1670 cm-1-nél (kloroform) 15 jelentkező maximum egyidejű megjelenéséig végezzük. Az oldat bepárlásával a cím szerinti vegyületet kapjuk. (b) 6a-Metoxi-6/3-(2’-fenil-2’-fenoxi- 20 -karbonil)-keténimino-2,2-dimetil-penám-3-karbonsav-(p-nitro-benzil)-észter [(V) általános képletû vegyület, R = fenil, R1 = fenil, R2 = p-nitro-benzil] 25 Az (a) lépésben kapott iminokloridot közvetlenül felhasználjuk, mivel szobahőmérsékleten nem stabil. A kapott iminokloridot 2 ml tetrahidrofuránban oldjuk, és az oldatot hozzáadjuk 0,051 g lítiummetilát 30 1 ml metanollal és 12 ml tetrahidrofuránnal készített elegyéhez —75 °C-on. 20 percig tartó keverés után 0,5 ml ecetsavat adunk a reakcióelegyhez, majd szobahőmérsékletre melegítjük. Étert adunk hozzá, a szerves oldatot vizes nátriumhidrogénkarbonát-ol- 35 dattal és vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként petrolétert és etilacetátot használva. 0,045 g cím szerinti vegyületet kapunk. Az összhozam az (a) és (b) lépésre 25%. 40 Infravörös spektrum: (kloroform) i^max-értékek, cm-1: 2030,1790, 1730, 1600, 1530,1500,1350. MMR spektrum: (deuterokloroform) 6-értékek: 1,28 [6H, szingulett, (CH3)2C], 3,58 (3H, szingulett, 45 CH3O-), 4,33 (1H, szingulett, C3-proton), 5,25 (2H, szingulett, —CH2AR), 5,50 (1H, szingulett, Cs -proton), 7,1-7,6 (12H, összetett szerkezet, aril-protonok), 8,15 (2H, dublett, J = 8 Hz, -CH-CNO, -). (ii) módszer: (Ezzel a módszerrel elkerüljük az instabil közbenső termék elkülönítését (kettőskötésre addicionáló reagens: bróm). Az 1. példában előállított 0,25 g (0,00044 mól) 55 6-keténimino-vegyületet 15 ml tetrahidrofuránban oldunk, és az oldathoz —75 °C-on keverés közben 0,024 ml (0,00044 mól) brómot adunk. 10 perc elteltével 0,055 g (99,88%-os tisztaságú) lítiummetilátot csepegtetünk az elegyhez 1 ml metanolban. A re ah- $o ctóelegyet további IC percig keveqük —75 °C-on, majd 0,5 ml ecetsavat adunk hozzá, és a reakcióelegyet az (i) módszer (b) pontjában ismertetett módon dolgozzuk fel. 0,08 g (30%) cím szerinti vegyületet kapunk. 65 3. példa 6a-Metoxi-6ß-(2’-fenil-2’-fenoxi-karbonil)-acetamido-2,2-dimetil-penám-3-karbonsav-(p-nitro-benzil)-észter 2’-epimeijeinek előállítása [(III) általános képletű vegyület, R = fenil, R3 = fenil, R4 = p-nitro-benzil] (i) módszer A 2. példa szerint előállított 0,05 g 6-keténimino-vegyületet tetrahidrofurán és víz 20 :1 arányú elegyében (1 ml) oldjuk, és az oldatot 42 órán át tartjuk szobahőmérsékleten pH = 2,0 értéken (foszforsav). Az oldathoz ezután etilacetátot adunk, a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. 0,05 g cím szerinti vegyületet kapunk. Infravörös spektrum: (kloroform) vmax-értékek, cm"1: 3360, 1790,1750,1700,1530,1500,1355. MMR spektrum: (deuterokloroform) 5-értékek: 1,23, 1,29 [6H, két szingulett, (CH3)2C], 3,31, 3,36 (3H, két szingulett, CH3O-), 4,29, 4,32 (1H, két szingulett, C3-proton), 7,0—7,8 (13H, összetett szerkezet, aril- és amid-protonok), 8,15 (2H, dublett, J = 8 Hz, -CH-CN02). (ii) módszer A 2. példa szerinti előállított 0,05 g 6-keténimino-vegyületet 42 órán át hagyjuk állni vizes acetonban, szobahőmérsékleten, pH = 3,1 értéken (p-toluol-szulfonsavat adunk hozzá a kívánt savasság biztosítása céljából). Az oldathoz ezután etilacetátot adunk, és a szerves fázist vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és vízzel mossuk. A szerves fázist szárítjuk, és bepároljuk. 0,05 g cím szerinti vegyületet kapunk. 4. példa 6ß-[2 ’-(3 ”-tienil)-2 ’-p-metil-fenoxi-karbonil]-keténimino-2,2-dimetil-penám-3-karbonsav-(p-nitro-benzil)-észter előállítása [(I) általános képletű vegyület, R = tienil, R! = p-metil-fenil, R2 = p-nitro-benzil] 3,57 g (0,00586 mól) 60-[2’-(3”-tienil>2’-p-metil-fenoxi-karbonil]- acetamido-2,2-dimetil-penám-3-karbonsav-(p-nitro-benzil)-észtert 18 ml benzolban oldunk, és az oldathoz 5 °C-on 4,29 ml piridint adunk, majd pedig 75 ml benzolban oldott 3,72 g foszforpentakloridot, olyan ütemben, hogy a hőmérséklet 5 °C-on maradjon. A reakcióéi egyet 3 órán át keverj ük, szűrjük, a szilárd anyagokat vízzel és vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. 3,35 g (97%) cím szerinti vegyületet kapunk. infravörös spektrum: (kloroform) rmax-értékek, cm'1: 2010, 1745, 1725,1525,1345. MMR spektrum: (deuterokloroform) ő-értékek: 1,38, 1,49 [6H, két szingulett, (CH3)2C], 2.26 (3H, szingulett, CH3Ar), 4,38 (!K, szingulett, C3-proton), 5,25 (2H, szingulett, — OCH2Ar), 5,52 (2H, szingu-3
