179414. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hidroxi-propil- tiazol-származékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
7 179414 8 mert módszerekkel, például úgy történik, hogy a hatóanyagokat összekeverjük a hordozóanyagokkal. A találmány szerint előállított készítmények adagolása történhet lokálisan, parenterálisan és/vagy rektálisan, előnyösen parenterálisan, különösen előnyös intravénás úton. A humán- és állatgyógyászatban egyaránt előnyösnek bizonyult 24 órára testsúly kg-onként 10—300 mg, előnyösen 50-200 mg hatóanyag alkalmazása, adott esetben több dózis-egység formájában. Szükség lehet azonban egyes esetekben ettől eltérő dózisok alkalmazására is. A mindenkori adag függ a kezelt betegtől testsúlyától és megbetegedésének súlyosságától, a készítmény formájától, az adagolás módjától, valamint attól az időtartamtól, ameddig a kezelés folyik. így egyes esetekben a fentinél kisebb dózisokkal is kielégítő eredményeket lehet elérni, míg más esetekben túl kell lépni a fenti hatóanyag-tartomány felső határát. A mindenkor szükséges dózis és adagolási mód megállapítását szakember általános szaktudása alapján minden nehézség nélkül el tudja végezni. Találmányunk további részleteit a következő példákkal szemléltetjük, anélkül, hogy találmányunkat a példákra kívánnánk korlátozni. A) példa Antimikotikus hatás (in vitro) b) élesztőgombákhoz húsextraktum-szőlőcukor-húslevél összetételű táptalajt használtunk. A tenyésztési hőmérséklet 27 °C, a tenyésztési 5 idő 24-96 óra volt. A kísérletek során a találmány szerinti vegyületek igen jó minimális-gátló koncentráció értéket mutattak, és hatásuk felülmúlta a technika állása szerint ismert vegyületek hatását. 10 B) példa Antimikotikus hatás (in vivo, lokális) tengerimalac-trichophytie 15 Pirbright-fehér fajtájú fehér tengerimalacok hátát leborotváltuk, majd az állatokat beoltottuk Trichophyton mentagrophytes mikro- és makrokonidiumainak szuszpenziójával. A gyógyszeresen nem kezelt 20 állatoknál 12 nap alatt kifejlődött a Dermatophytosis tipikus kórképe, azaz a bőr megvörösödött, az állatok vakaróztak és szőrük kihullott a fertőzés helyén. Az állatok egyrészét a fertőzést követő 3. naptól kezdve napi egy alkalommal a vizsgált talál- 25 mány szerinti vegyületek 1%-os poli(etilén-glikol)-lal oldataival kezeltük, lokálisan. A 14. napon a kezeletlen kontroll állatok a dermatophytosis jellegzetes kórképét mutatták, míg például az 1. és 3. példák szerint előállított vegyüle- 30 teket tartalmazó készítmények teljesen meggátolták a fertőzés kialakulását. A kísérleteket átlagosan 5 x 10* csíra/ml szubsztrát csira koncentrációjú inokulummal, sorozathígításos technikával végeztük. Táptalajként a) Dermatophytákhoz és penészgombákhoz Sabouraud’s milieu d’épreuve táptalajt, C) példa Néhány találmány szerinti vegyület antimikotikus hatásának számszerű értékét a következő táblázatban adjuk meg: In vitro In vivo Előállítási példa száma Trichophyton mentagrophytes Microsporum canis Candida albicans Torulopsis glabrata Aspergillus fumigatus Tengerimalac Trichophytie 2. >64 __ >64 _ >64 4. 64 8 >64 — >64 5. >64 — >64 — >64 enyhe hatás 8. >64 — >64 — >64 10. >64-64 >64 >64 Előállítási példák 1. példa (1/1) általános képle tű vegyület előállítása, ahol az Az = 1,3,4-triazol-l-il-csoport. 3,5 g (0,065 mól) nátrium-metilát 18 ml metil-alkohollal készült oldatát 7,6 g (0,11 mól) 1,2,4-triazol-lal reagáltatjuk. Ezután 19,5 g (0,05 mól) 2-(4-bifenilil)-34dór-l-(2,4-diklór-fenil)-propán-2-ol 38 ml di 55 metil-tormamiddal készült oldatát csepegtetjük a reakcióelegyhez, amelyet 90 percen át 70 öC-on tartunk. Az oldószert vákuumban, forgó bepárolón lepároljuk, és a maradékot elkeverjük vízzel. A kapott 60 kristályos anyagot dietil-éterrel mossuk, majd acetonitrilből átkristályosítjuk. 2,2 g 2-(4-bifenilü)-l-(2,4- -diklór-fenil)-3-( 1,3,4-triazol-1 -íl)-pro^án-2-ol-t kapunk, amelynek olvadáspontja 260 5C. Az acetonitril-oldatot (anyalúg) bepároljuk, és a kapott kristályos 65 anyagot dietil-éterrel és jégecettel mossuk. 4
