179411. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazo[2,1-b]-1,3,4,-tiadiazol-szármzékok előállítására
9 179411 10 A gyógyszer-készítményekben a hatóanyag előnyös koncentrációja 0,5-90 súly%. A gyógyszer-készítményeket például úgy állíthatjuk elő, hogy összekeverjük a hatóanyagokat oldószerekkel és/vagy hordozóanyagokkal és adott esetben emulgeálószerekkel és/vagy diszpergálószerekkel. Ha például hígítószerként (oldószerként) vizet alkalmazunk, úgy adott esetben segédoldószereket — például szerves oldószereket — is használunk. Oldószerekként például a következőket alkalmazhatjuk: vizet, nem-toxikus szerves oldószereket, előnyösen paraffineket — például ásványi olaj frakciókat —, növényi olajokat — például földi mogyoró- vagy szézámolajat —, alkoholokat - például etilalkoholt, glicerint —, glikolokat — például propilénglikolt, polietilénglikolt —. Szilárd hordozóanyagokként például a következőket alkalmazhatjuk: természetes kőzetliszteket — például kaolineket, agyagokat, talkumot, krétát -, szintetikus kőzetliszteket — például nagydiszperzitásfokú kovasavat, szilikátokat —, cukrokat — például cukornádból készült cukrot, tejcukrot, szőlőcukrot —. Emulgeálószerekként alkalmazhatjuk például a nemionos és anionos emulgeátorokat — például polietilén -zsírsavésztereket, polietilén -zsíralkoholétereket, alkil-szulFonátokat és aril-szulfonátokat —. Diszpergálószerekként alkalmazhatjuk például a lignint, metil-cellulózt, keményítőt és polivinil-pirrolidont. Csúsztatószerekként használhatunk például magnézium-sztearátot, talkumot, sztearinsavat és nátrium-lauril-szulfátot. A gyógyszer-készítményeket a szokásos módon — előnyösen orálisan vagy parenterálisan — alkalmazzuk. Orális alkalmazás esetében a tabletták természetesen tartalmazhatnak az eddigiekben említett hordozóanyagokon kívül egyéb adalékanyagokat — például nátrium-citrátot, kalcium-karbonátot, karcium-foszfátot —, valamint további hozzátétanyagokat — például keményítőket (előnyösen burgonya-keményítőt) és zselatint. A tablettázás megkönnyítése céljából még adagolhatunk csúsztatószereket — például magnézium-sztearátot, nátrium-lauril-szulfátot, talkumot —. Orális alkalmazás esetén a tabletták, vizes szuszpenziók és/vagy elixírek a fentieken kívül még tartalmazhatnak különböző ízt-javító szereket vagy színezékeket. Parenterális alkalmazás esetében a találmány szerinti hatóanyagokat gyógyászati szempontból alkalmas folyékony hordozóanyagokkal, azaz oldószerekkel keverjük össze. Igen előnyösnek bizonyultak azok a parenterálisan alkalmazható oldatok, amelyek a találmány szerinti hatóanyagon és az előbbiekben említett oldószereken kívül a hatóanyaggal ekvimoláros mennyiségű nem-toxikus szervetlen vagy szerves bázist tartalmaznak, azaz sót képeznek a hatóanyaggal. Ilyen alkalmas bázis, például a nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, etanol-amin, dietanol-amin, trietanol-amin, amino-trisz(hidroxi-metil)-metán, gjükóz-amin, N-metil-glükóz-amin. A fentiekben említett sók az orális alkalmazás esetében is fontos jelentőséggel bírhatnak, ugyanis segítségükkel kívánt mértékben gyorsíthatjuk vagy lassíthatjuk a hatóanyag reszorpcióját. Az előbbiekben már említett sókon kívül még felsoroljuk a magnézium-sót, kalcium-sót, alumínium-sót és a vas-sókat. Parenterális alkalmazás esetében előnyösen naponta 0,01-50 mg/testsúly kg - célszerűen 0,1— -10 mg/testsúly kg - hatóanyag-mennyiséget adagolunk. Orális alkalmazás esetében előnyösen naponta 0,1-500 mg/testsúly kg — célszerűen 0,5—100 mg/testsúly kg - hatóanyag-mennyiséget használunk. Adott esetben azonban el kell térnünk a fent említett mennyiségektől, még pedig a kísérleti állat súlyától, az alkalmazás módjától, a kísérleti állat fajtájától, egyedi tűrőképességétől, a készítmény típusától, az adagolás időpontjától és időtartamától függően. így egyes esetekben a fenti minimumnál kevesebb hatóanyag is elég lehet, míg más esetekben a felső hatóanyag-mennyiség-határt is túl kell lépnünk. Ha nagyobb mennyiségeket kell adagolnunk, úgy ezt a nap folyamán több részletre osztjuk. A fenti adagolási adatok nem csak az emberek gyógykezelésére érvényesek, hanem épp úgy alkalmazhatók az állatgyógyászatban is. A találmány szerinti hatóanyagokat tartalmazó készítmények antitrombotikus hatását patkányokon kísérleti úton előidézett vénás trombózisokon vizsgáljuk. E kísérletek tanúsága szerint már 10 mg/testsúly kg hatóanyag perorális adagolása a trombusz-növekedést legalább 30%-kal gátolja.'Azonos adag a patkányok artériás trombuszainak súlynövekedését legalább 60%-kal gátolja. A találmány szerinti hatóanyagok — mint már említettük - az antitrombotikus hatáson kívül trombolitikus hatásúak is, azaz utólagos adagolás esetében csökkentik a már meglevő trombuszok nagyságát, illetve feloldják azokat. Ehhez hasonló hatást eddig csupán toxikus fibrinolitikumok — például streptokinázok és urokinázok — ismételt intravénás alkalmazásával lehetett elérni. Ez az igen előnyös trombolitikus hatás már akkor is fellép, ha a találmány szerinti hatóanyagot naponta egyszer orálisan adagoljuk. A találmány szerinti hatóanyagok ily módon minőségileg is gazdagítják a gyógyszerválasztékot. A következő előállítási példák csak a találmány szerinti eljárások illusztrálására szolgálnak és semmi esetre sem jelentenek korlátozást, [a) eljárás] 1. példa 2-(a-Furil)-6-fenil-imidazo[2,l -b ]-l ,3,4- -tiadiazol (1. képletű vegyület) a) 16,7 g (0,1 mól) 2-amino-5-(a-furil)-l,3,4-tiadiazolt (előállítható furfurol-tioszemikarbazon oxidációjával) 20 g bróm-acetofenonnal és 100 ml dimetil-formamiddal 5 órán keresztül keverés közben 100 °C hőmérsékleten hevítünk. Ezután lehűtjük a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
