179407. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szubsztituált benzilpirimidinek előállítására
J 179407 4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilén-csoportot jelent. Különösen előnyösek azok az 1 általános képletű vegyületek, amelyekben R1, R2 és R3 metoxksoportot jelent. Az I általános képletű vegyületek és sóik baktériumok és protozoák okozta betegségeknél antiirikrobiás hatásúak, és szulfamidokkal kombinálva fokozzák ezek antiinikrobiás hatását. Például a légzőszervek, az emésztőszervek és húgyvezetékek baktériumok okozta megbetegedéseinél, valamint torok-, orr- és fülfertőzéseknél és általános szisztémás fertőzőbetegségeknél, valamint maláriánál alkalmazhatók. Alkalmas szulfonamidok például a következők: 2-szuifanilamido-pirimidin, 2-szulfanilamido-5-njetoxi-pirimidin, 4-szulfanilamido-2,6-dimetoxi-piri radin, 3-szulfanilamido-S-metil-izoxazol, 2-szulfanilamido-4,5-dimetil-oxazol, 3-szulfanilamido-6-metcxi-piridazin, 4-szulfanilamido-2,6- dimetil-pirimidin, 4-szulfanilamido-5,6-dimetoxi-pirimidin, 2-szulfanilamido-3-metoxi-pirazin. A gyógyászatiig elfogadható sók előállításához alkalmas savak például a sósav, kénsav, foszforsav, salétromsav, ecetsav, tejsav, borkősav, citromsav. Előnyösek az említett szervetlen savak, különösen a sósav és a kénsav, ezek a találmány szerint előállított vegy ületekkel különösen jól kristályosodó sókat képeznek. Az I általános képletű vegyületek és sóik a példaként említett szulfonamidokkal különböző aránylikban keverhetők, a találmány szerint előállított I általános képletű vegyület és a szulfonamid keveiési aránya- 1 : 10 és 5:1 közötti tartományban változhat. Előnyös keverési arány az 1 : 1 és 1 :5 közötti. Ilyenkor a találmány szerinti I általános képletű hatóanyag egyszeri adagja általában 20 és 500 .ng között van. A találmány szerint az I általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a) egy II általános képletű vegyületet - ebben a képletben Rl, R2 és R3 jelentése a fentiekkel mígegyező - egy III általános képletű vegyület tel - ebben a képletben R4 jelentése megegyezik az I általános képletbeli jelentéssel, és Hal halogénatomot, különösen klór- vagy brómatomot jelent - reagáltatunk, vagy b) egy IV általános képletű vegyületet - ebbei a képletben Rl, R2 és R3 jelentése a fentiekkel megegyező, és X egy lehasadó csoportot jelent - egy V általános képletű vegyülettel — ebben a képletben R4 jelentése a fentiekkel megegyező - reagáltatunk, vagy c) egy VI általános képletű vegyületet — ebber a képletben R1, R2 és R3 jelentése a fentiekkel megegyező, és R7 és R* kevés szénatomos alkilcsoportot jelentenek - egy V általános képletű vegyülettel reagáltatunk. Az a) eljárásváltozatban általában aprotikus oldószerben, például dioxánban, tetrahidrofuránban, benzolban, klór-benzolban, kloroformban vagy piridinben dolgozunk, a reakcióhőmérséklet a III általános képletű vegyület reakcióképességétől függően 0 és 200 °C között van. A b) eljárásváltozatban oldószerként alkoholokat, előnyösen metanolt vagy etanolt vagy dimetil-formamidot vagy dimetil-szulfoxidot alkalmazunk, a reakcióhőmérséklet 50 és 150 °C között van. 150 °C körüli hőmérséklet akkor szükséges, ha az X lehasadó csoport nehezen reagáló alifás aminocsoport. A IV általános képletben a lehasadó csoport alkoxicsoportot, előnyösen metoxi- és etoxicsoportot vagy szekunder alifás aminocsoportot, előnyösen moifolino- vagy dimetil-amino-csoportot vagy primer aromás aminocsoportot, előnyösen anilincsoportot vagy imidazolil-1-csoportot jelent. A találmány szerinti vegyületek hatékonyságát az úgynevezett Aronson-féle szepszis modellen, Streptococcus agalactiae fertőzéssel, állatokon végzett kísérletekkel vizsgáltuk, és az ismert Trimethoprim hatóanyaggal hasonlítottuk össze. A vizsgálat során csoportonként 30-30 nőstény egeret halálos adag Streptococcus agalactiae 7941-gyei fertőztük meg, és a fertőzés után 2 órával 300 mg 2-szulfanilamido-4,5- -dimetil-oxazol és 60 mg találmány szerinti hatóanyag keverékével kezeltük. A kezeletlen kontrollcsoporton kívül egy másik kontrollcsoportot az összehasonlító keverékkel, 300 mg 2-szulfanilamido-4,5-dimetil•oxazol és 60 ml Trimethoprim keverékével kezeltünk. 44 óra eltelte után meghatároztuk az életben maradt állatok számát, és ezt a számot elosztottuk az összehasonlító keverékkel kezelt csoport életben maradt állatainak a számával. A kapott számérték (a Trimethoprim-faktor) a találmány szerinti vegyület hatékonyságának a mértéke a Tripethoprimhez viszonyítva. F = 2 tehát azt jelenti, hogy a vegyület kétszer olyan hatátony, mint a Trimethoprim. Az I. táblázatból kitűnik, hogy a találmány szerinti vegyület hatékonysága a Trimethoprim hatékonyságánál háromszor is nagyobb lehet. A találmány tehát felöleli azoknak a gyógyszerkészítményeknek az előállítását is, amelyek a szokásos hordozó- és hígítószereken kívül hatóanyagként egy I általános képletű vegyületet, különösen egy szulfonamiddal kombinálva, tartalmaznak, valamint az I általános képletű vegyületek felhasználását szulfonamidok hatásának fokozására. A gyógyszerkészítmények a szokásos hordozóanyagokkal vagy hígitószerekkel és a szokásos gyógyszertechnikai segédanyagokkal a kívánt alkalmazási módnak megfelelően, ismert módon előállíthatok. Előnyösek a perorálisan adagolható készítmények. flyenek például a tabletták, filmtabletták, drazsék, kapszulák, fáiulák, porok, oldatok vagy szuszpenziók. s 10 IS 20 25 30 35 40 *5 50 55 60 65 2
