179401. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetraciklusos benzo- pirazino (imidazo,diazepino)-pirido-azepin-származékok, valamint az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
7 179401 8 Szárítás után az etilacetátos extraktumokat bepároljuk. A nyers olajat minden további kezelés nélkül felhasználhatjuk a következő lépésben. A kapott nitril tisztítható is azonban, például szilícium-dioxid oszlopon végzett kromatografálással, 95 : 5 arányú hexán-aceton elegyet használva az eluáláshoz. Ezzel az eljárással 21,9 g (79%) tiszta l-(3-ciano-piridil-2)-4- -metil- 2-fenil-piperazint kapunk. Az anyag olvadáspontja 40/60 arányú petroléterből történő átkristályosítás után: 66,5—67,5 °C. Rf 6 : 4 arányú toluol-etanol elegyben: 0,74 szüícium-dioxidon. Rf 6 :4 arányú toluol-aceton elegyben: 0,27 szüícium-dioxidon. 2. 1 -(3-Karboxi-piridü-2->2-fenü-4--metil piper azin 19,5 g (0,07 mól) l-(3-dano-piridil-2-)-4-metil-fenil-piperazint feloldunk 25 g káliumhidroxid 100 ml etanollal készült telített oldatának 390ml-ében. Az oldatot keverés mellett 24 órán keresztül 100 °C-on melegítjük. Lehűtés után 390 ml vizet adunk az elegyhez. Az alkoholt vákuumban elpárologtatjuk, és a visszamaradt, zavaros oldatot kétszer 100 ml metüénkloriddal extraháljuk. A visszamaradt vizes fázist lehűtjük, és pH-értékét 2 n vizes sósavoldattal 7-re álhtjuk be, majd kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos extraktumokat szárítás után besűrítjük és így 16,2 g l-(3-karboxi-piridil-2)-2-fenil-4-metU-piperazint kapunk színtelen olaj formájában. Etanolból történő átkristályosítás után egy 161— —162 °C-on olvadó kristályos anyagot kapunk. Rf 4 : 0,75 : 0,25 : 1 arányú n-butanol-piridin-ecetsav-víz elegyben: 0,31 szüícium-dioxidon. 3. 1 -(3-Hidroxi-metil-piridil-2)-2-fenU-4--metilpiperazin 20,4 g (0,07 mól) l-(3-karboxi-piridU-2)-2-fenü-4- -metil-piperazint feloldunk 300 ml vízmentes tetrahidrofuránban és fokozatosan, keverés mellett, körülbelül 1 óra alatt hozzáadjuk 20,4 g lítiumalumíniumhidrid 600 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült, forrásban levő szuszpenziójához. Az elegyet visszafolyató hűtővel felszerelt edényben további 4 órán át forraljuk, majd jégfürdőben lehűtjük és megbontjuk óvatosan, keverés mellett adagolt 81,6 ml vízzel. A keverést egy ideig szobahőmérsékleten folytatjuk, majd a szervetlen sókat kiszűrjük. A szűrletet szárítjuk és az oldószert bepárlással eltávolítjuk, amikor 18,39 g (93%) 1-(3-hidroxi-metil-piridil-2)-2-fenü- 4-metü-piperazint kapunk. Éterből végzett átkristályosítás után 124—126°C-on olvadó, fehér tűk alakjában kristályosodó terméket kapunk. Rf 4 : 0,75 :0,25 : 1 arányú butanol-piri din-e cet sa v-víz elegyben: 0,48 szüícium-dioxidon. 4. 2-Metü-l ,2,3,4,10,14b-hexahidro-benzo[c]-pirazino[ 1,2-a]pirido [3,2-fjazepin A 3. lépésben előállított alkohol 3,25 g-jához cseppenként, szobahőmérsékleten hozzáadunk 6,5 ml tömény kénsavat. Az adagolás végére a hőmérséklet körülbelül 35 °C-ra emelkedik. A kapott elegyet további két órán keresztül keverve egy tiszta, homogén reakcióelegyet kapunk. Ezt néhány órán át állni hagyjuk, majd 60 g jeget adunk az elegyhez, és 22 ml tömény ammóniumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk. Ezután kloroformmal extraháljuk a reakcióelegyet. A klór of ormos extraktumokat egyesítjük, szárítjuk és koncentráljuk. Éter hozzáadására a nyers reakciótermék kikristályosodik, majd 40-60 petroléterből átkristályosítható. 2,43 g 114—116°C-on olvadó terméket kapunk. Rf 9 : 1 arányú metanol-ecetsav elegyben: 0,48 szüícium-dioxidon. Az így kapott szabad bázis alkoholos sósavoldatta] végzett kezelésével a 2-metil-l,2,3,4,10,14b-hexahidro-benzo[c]pirazino[l ,2-ajpirido[3,2-f]azepin hidrokloridját kapjuk. A szabad bázist metiljodiddal kezelve a megfelelő jodometilátot kapjuk, amelynek olvadáspontja: 290- -295 °C. 2. példa ' A következő vegyületeket az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon áüítjuk elő: a) 1,2,3,4,10,14b-hexahidro-benzo[c] pirazinof 1,2-a]-pirido[3,2-f]azepin-maleát, melynek olvadáspontja: 167-190 °C,Rf értéke butanol-ecetsav-víz 4:1:1 arányú elegyében: 0,47 szüícium-dioxidon, b) 12-klór-2-metil-1,2,3,4,10,14b-hexahidrobenzo[c]pirazino[l,2-a]pirido[3,2-f] azepin dihidroklorid, melynek olvadáspontja: 281-284 °C. Rf toluol-etanol 8 : 2 arányú elegyében: 0,33 szüícium-dioxidon. A maleát olvadáspontja: 207-209 °C, c) 13-klór-2-metil-l ,2,3,4,10,14b-hexahidrobenzo[c]-pirazino[ l,2-a]pirido [3,2-fjazepin dihidroklorid, amelynek olvadáspontja: 222-224 °C, Rf értéke toluol-etanol 8 : 2 arányú elegyében mérve: 0,44 szilícium-dioxidon. A hemiszukcinát olvadáspontja: 158-160 °C. d) 12-klór-2-metü-l ,2,3,4,10,14b-hexahidro-benzo[çjpirazino[ 1,2-ajpirido[3,2f] azepin-2-metüjodid, melynek olvadáspontja: 279-281°C, e) 12- metoxi-2-metü-1,2,3,4,10,14b-hexahidro-benzo[c]pirazino[ 1,2-a]pirido [3,2-fjazepin, melynek Rf értéke 8 : 2 arányú toluol-etanol eiegyben mérve: 0,4 szüícium-dioxidon, f) 2,1 l-dimetil-l,2,3,4,10,14b-hexahidro-benzo[c]-piraáno[l ,2-ajpirido [3,2-fjazepin, melynek Rf értéke 8 : 2 arányú toluol-etanol elegyben mérve: 0,38 (szüícium-dioxidon), 5 10 15 20 2'5 30 35 40 45 50 55 60 65 4
