179401. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetraciklusos benzo- pirazino (imidazo,diazepino)-pirido-azepin-származékok, valamint az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
179401 10 g) 2,13-dimetil-l ,2,3,4,10,14b-hexahidro-benzo-[c]-pirazino[ 1,2-a]pirido [3,2-fjazepin-hidroklorid, melynek olvadáspontja: 260—265 °C (bomlik), Rf értéke 8 :2 arányú toluol-etanol elegyben mérve: 0,41 (szilícium-dioxidon), h) 2-metil-13-hidroxi-l,2,3,4,10,14b-he xahidro-benzol[c]-pirazino [ 1,2-a] pirido[3,2-f]azepin, mely olajos anyag. Rf 8 : 2 arányú toluol-etanol elegyben mérve: 0,12 (szilícium-dioxidon), j) 2-metil-8-bróm-l ,2,3,4,10,14b-hexahidro-benzo[c]pirazino[ 1,2-a]pirido [3,2-fjazepin, olvadáspont: 126-128 °C. 9 3. példa 2-Metil-l ,2,3,4,5,15b-hexahidro-lH-benzo[c][l ,4]-diazepino[l ,2-a]pirido [3,2-f]azepin előállítása 1. N1 -Metil-N1 -(3-propionsav)-2-fenil-etilén-diamin 28,8 g N1 -metil-2-fenil-etilén-diamint feloldunk 250 ml toluolban, az oldathoz hozzáadunk 13,3 ml akrilsavat és az elegyet keverés mellett, 3 órán keresztül olajfürdőn 60°C-on melegítjük. Lehűtés után a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és a maradékot etanolból átkristályosítjuk, kitermelés: 33 g, olvadáspont: 178-179 °C. Rf 9 : 1 arányú metanol-aceton elegyben mérve: 0,75 (szilícium-dioxidon). 2. 2,3,4,5,6,7-Hexahidro-1 H-l -metil-3- -fenil-5 -oxo[ 1,4]diazepin Az 1. lépésben előállított 33 g diamint szuszpendálunk 900 ml toluolban és 70 ml tionil-kloridot adunk a szuszpenzióhoz keverés mellett, majd a kapott elegyet olajfürdőn 75 °C-on 3 órán át melegítjük Lehűtés után a kivált csapadékot kiszűrjük és toluollal mossuk. Ezt a csapadékot azután etanolból átkristályosítjuk, majd feloldjuk annyi vízben, amennyi feltétlenül szükséges. A vizes oldatot 33%-os nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd éterrel extraháljuk. Az éteres réteget vákuumban beszárítjuk. Kitermelés: 25 g, olvadáspont: 123-125 °C. Rf 9 : 1 arányú metanol-aceton elegyben: 0,5. 3. 1 -Metil-3-fenil-2,3,4,5,6,7-Hexahidro-l H-[ 1,4]-diazepin 16 g lítiumalumíniumhidridet szuszpendálunk 500 ml vízmentes éterben. A 2. lépésben kapott termék 16g-jának 200 ml vízmentes tetrahidr of uránnal (THF) készült oldatát cseppenként hozzáadjuk ehhez a szuszpenzióhoz. A kapott elegyet ezután 4 órán át visszafolyató hűtővel felszerelt edényben melegítjük, majd jégben lehűtjük és lassan 64 ml vizet adunk hozzá. A kapott fehér szerves csapadékot kiszűrjük és THF-al mossuk. A színtelen szűrletet vákuumban be pároljuk. Kitermelés: 14,2 g színtelen olaj. Rf 9 : 1 arányú metanol-aceton elegyben 0,1 szilícium-dioxidon. 4. l-(3-Ciano-piridil-2)-2-fenil-4-metil-2,3,4,5,6,7-hexahidro-l H-(l ,4)-diazepin A 3. lépésben kapott diazepin származék 7 g-ját elkeverjük 7 g 2-fluór-nikotinonitrillel és 4 g vízmentes nátriumkarbonátot adunk az elegyhez. Ezután az egészet olajfürdőn, 140 °C-on 4 órán át melegítjük. Lehűtés után az elegyet meleg hexánnal extraháljuk és az extraktumokat beszárítjuk. Kitermelés: 8,2 g, olvadáspont: 83—86 °C. 5. l-(3-Karboxi-piridil-2)-2-fenil-4-metil-2,3,4,5,6,7-he xah idro -1 H-1,4-diaze pin A 4. lépésben kapott nitril 6 g-ját szuszpendáljuk 100 ml 96%-os etanolban, 40 g káliumhidroxidot adunk a kapott szuszpenzióhoz, majd a reakcióelegyet visszafolyató hűtővel felszerelt edényben 33 órán keresztül forraljuk. Lehűtés után a reakcióelegyet 300 ml etanollal felhígítjuk, és pH értékét 6 ra állítjuk be 30%-os etanolos sósavoldat segítségével. A szerves csapadékot kiszűrjük és a szürletet vákuumban bepároljuk. A maradékot metilénklóridban felvesszük, majd a metilénkloridot vákuumban el desztilláljuk. Kitermelés: 3,6 g, olvadáspont: 178—180 °C. Rf 9 : 1 arányú metanol : aceton elegyben meghatározva: 0,4. 6. l-(3-Hidroxi-metil-piridil-2)-2- -fenil-4-metil-2,3,4,5,6,7-he xahidro-1 H-[ 1,4] - diazepin 300 mg lítiumalumíniumhidridet szuszpendálunk 40 ml vízmentes éterben. Ezután az 5. lépésben előálított karbonsav 100 mg-jának 40 ml vízmentes éterrel készült oldatát adjuk ehhez a szuszpenzióhoz és az egészet 2 órán át visszafolyató hűtővel felszerelt edényben forraljuk, majd jégben lehűtjük és cseppenként 1,2 ml vizet adunk hozzá. A szervetlen csapadékot kiszűrjük, és éterrel mossuk. A szűrletet vákuumban beszárítjuk. Kitermelés: 40 mg olajos anyag, Rf 9 : 1 arányú metanol-aceton elegyben: 0,35 szilícium-dioxidon. 7. 2-Metil-l ,2,3,4,5,15b-hexahidro-l lH-benzo[c][l,4]diazepino[l ,2-a]pirido[3,2-f]azepin-monopikrát A 6. lépésben kapott alkohol 40 mg-jához hozzáadunk 0,5 ml tömény kénsavat, és az így kapott elegyet gőzfürdőn 10 percen át melegítjük. Ezután 10 ml jeges vizet (0°C) adunk az elegyhez és az egészet éterrel extraháljuk. A savas vizes réteget meglúgosítjuk 2 n nátriumhidroxid-oldattal és éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot vízzel mossuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk, amikor a cím szerinti vegyületet kapjuk szabad bázis formájában. A termék egy olajos anyag. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
