179397. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kloridintart,bőrtapaszként kialakított gyógyászati készítmény előállítására
3 179397 4 A találmány tárgya eljárás gyógyászati készítmény előállítására bőrtapasz alakjában, egy hatóanyagnak folyamatos és bőrön át ható, szabályozott sebességű alkalmazására meghatározott bőrfelületen át, hosszabb időszakon keresztül, amely hatóanyagként klonidint tartalmaz, és a hatóanyag leadásának sebessége olyan mértékű, hogy a-adrenerg stimulál ást vált ki, és kívánt esetben a folyamatos dózis elé egy alapdózis van beiktatva. A találmány szerint előállított készítmény egy kiviteli alakja tartalmaz egy védőréteget, amelyen a klonidin nem tud áthatolni, és amely a rendszer felső rétegét képezi, egy tárolóréteget, amely egy szerves, apoláris, nem illó, iners folyadéknak és poliizobutének keverékének gélesített elegyében diszperzeit klonidinmennyiséget tartalmaz, amely a klonidint a kívánt sebességgel és a szükséges időszakon át képes leadni, továbbá a tároló réteghez csatlakozó mikropórusos membránréteget, amelyen át a tapasznak a bőrre rögzítése után a klonidin a tároló rétegből a kívánt sebességgel a bőrre jut, és végül a bőrrel érintkező tapadórétegből, amelyen a klonidin át tud hatolni, és amely kívánt esetben az alapdózist tartalmazza. A találmány szerint előállítunk egy tárolóréteget dy módon, hogy i) a kívánt mennyiségű hatóanyagot az iners folyadékot, a polüzobuténeket és egy olyan folyadékot, amelyben a hatóanyag nem oldódik, de amely oldószere a poliizobuténeknek, homogénen elkeverünk, az előállítást olyan körülmények között végezve, hogy a klonidin részecskemérete a keverékben kb. 5-20 mikron, és ii) a keverékből tároló réteget öntünk, a mikropórusos membránréteget az iners folyadékkal telítjük, és a védőréteget, a tárolóréteget, a mikropórusos membránréteget és a bőrrel érintkező tapadóréteget összeillesztjük. A leírásban használatos „effektiv felület” kifejezés a tapasz azon felületére utal, amely a bőrrel érintkezik, és amelyen át a klonidin a bőrre jut. A „lényegileg” kifejezés a konstans adagolási sebességgel és azzal a sebességgel kapcsolatban, amellyel a tárolóréteg a klonidint leadja, azt jelenti, hogy a sebességben kb. ±30% eltérés lehet. Dyen ingadozásokat okozhat az előállítási eljárás, a hőmérsékletingadozások, a tapasz nem megfelelő felvitele a bőrre és hasonlók. A „lényegileg” kifejezés annak a klonidinmennyiségnek az említésével kapcsolatban, amely kívánt esetben a bőrrel érintkező tapadórétegben jelen van, azt jelenti, hogy legalább kb. 50%, előnyösen legalább kb. 75% klonidin van jelen. A „hosszabb időszakon át” kifejezés általában 0,5-14 nap időtartamra utal. A „klonidin” kifejezés általában a 2-(2,6-diklór-fenÜamino)-2-imidazolin vagy ezzel szerkezetileg vagy funkciósán rokon vegyületekre vonatkozik. Ezeket a 3 454 701 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti. A találmány szerinti bőrtapasz kiviteli alakját tekintve a .jelönidin” kifejezés az I képletű 2-(2,6-diklórfenilamino)- 2-imidazolint jelenti. A találmány szerint előállított készítmény a klonidint a bőrön át a vérkeringésbe juttatja, és ott a-adrenerg stimulálást vált ki, elviselhetetlen mellékhatások, így túl erős szájszárazság, kábultság vagy nyugtató hatás nélkül. Ezt azáltal éri el, hogy a klonidint lényegileg konstans a-adrenerg stimulálást előidéző sebességgel juttatja a vérbe, amit kívánt esetben egy kezdeti alapdózis előzhet meg. Az a-adrenerg stimulálás lehet centrális és/vagy perifériás. A stimulálás a magas vérnyomásra, migrénre, glaukomára, nyálkahártya-duzzadásokra és a menstruáció rendellenességeire megelőző vagy gyógyhatással van. A magas vérnyomás és a migrén gyógykezelésénél a stimulálás előnyösen centrális. A találmány szerinti készítményben akkor alkalmazunk alapdózist, ha le kell rövidíteni vagy kívánatos lerövidíteni azt az időt, ami szükséges ahhoz, hogy a klonidinkoncentrációt a vérben olyan értácre állítsuk be, ami szükséges ahhoz, hogy a-adrenerg stimulálást kiváltson. Ezt az alapdózissal részben úgy érjük el, hogy a bőrt a kezelés helyin klonidinnel „telítjük”. Ilyenkor kezdetben a bőr úgy viselkedik, mint egy ,.felfogóedény”, és nem annyira', mint egy szállítószövet”, emellett a kezdetben beadott klonidin legnagyobb része a bőrben rögzítve marad, és nem hatol be a vérkeringésbe. Amikor a bőr „telített” lesz, s így a rögzítési helyek foglaltak, akkor a klonidin a bőrön keresztülhatol, és a hajszálerekbe, majd a vérkeringésbe jut. így az alapdózissal beadott klonidinmennyiség a kezelt bőrfelület függvénye. Általában 10-300 /rg klonidin/cm2 kezelt bőr elegendő ahhoz, hogy a terápiás vérszintet 12-36 óra alatt biztosítsa. A legtöbb esetben az alapdózis 150-250 pg/cm2 kezelt bőr. Az alapdózist kifejezhetjük annak a felületegységnek a klonidint leadó átlagos sebességével, amelyet az első két órában kezeltünk. Ilyen módon kifejezve az alapdózis 75-125 /jg/óra/cm2. Ha a gyógyhatásnak egyetlen tapasz használati idején túl kell bekövetkeznie, akkor a bőrre további tapaszokat kell helyezni a gyógykezelés folytatása céljából. Ezért kívánatos lehet, hogy az ilyen további tapaszok azonos vagy kisebb erősségű alapdózist adjanak le, mint az első tapasz, vagy alapdózist egyáltalán ne tartalmazzanak. Ha ezekben a további tapaszokban alapdózist egyáltalán alkalmazunk, akkor ügyelni kell arra, hogy a klonidinkoncentrációt a vérben terápiás szinten tartsuk, anélkül, hogy ettől az értéktől lényegileg eltérnénk. Ha tehát a további tapaszoknál egyáltalán alkalmazunk alapdózist, akkor az a kezelt bőr egy cm2-éré számítva 10-300 /jg tartományú legyen. Az a klonidinkoncentráció a vérben, amely a-adrenerg stimulálást idéz elő, 0,1-15 ng/ml, általában 0,3-3 ng/ml, a kezelt személytől függően. A klonidin bőrön át ható, lényegileg konstans sebességű alkalmazása azt a célt szolgálja, hogy egy esetleges alapdózist kiegészítsünk, s így a tapasz elég klonidint adjon le, hogy a fenti koncentrációt a vérben elérjük, és ezt ameddig csak lehet, fenntartsuk. Ebből következik, hogy a klonidin konstans sebességű alkalmazását addig kell folytatni, amíg a gyógykezelés megkívánja. Egy kb. 0,1-100 jrg/óra, általában kb. 0,2-70 /zg/óra tartományú, lényegileg konstans sebességű adagolás a vér klonidinkoncentrádóját a fenti szinten tartja. Az a hely, ahová a bőrön a gyógyhatású készítményt felvisszük, igen fontos, mivel a bőr szövetszerkezete, vastagsága és vérellátása egyénenként, valamint az egyén testrészei szerint különbö5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
