179397. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kloridintart,bőrtapaszként kialakított gyógyászati készítmény előállítására
179397 6 ző. Ezek az eltérések befolyásolják a hatékonyságot, amellyel a klonidin a bőrön át a vérbe juttatható. Ezek az eltérések lényegileg kétféle módon küszöbölhetne ki. Az első mód abból áll, hogy a készítményt olyan bőrrészre helyezzük, ahol a klonidin behatolása egyénenként nem látszik túlságosan különbözőnek, és ezért itt az a klonidinmennyiség, ami a vérbe jut, vagy a sebesség, amivel a klonidin leadása történik, egy élenként lényegileg nem tér el. Ez a bőrrész a mellbimbó környéke. A másik mód abból áll, hogy a saaruréteget eltávolítjuk, mivel ez a klonidin mennyiséget vagy a sebességet befolyásoló elem. Ezt úgy végezzük, hogy a tapasz alkalmazásának helyén a bőrt az áthatolást elősegítő szerrel kezeljük. Ez a kezelés lehetővé teszi, hogy a készítményt más testrészre helyezzük, így például a karokra, lábakra, vagy a törzsre. Az alkalmazott szertől függően a kezelést végezhetjük mielőtt a klonidint a készítményből használnánk, vagy ezzel egyidejűleg. A szer mennyisége függ attól, hogy milyen szert alkalmazunk. A szer mindenkor kettős feladatot lát el: elősegíti a klonidin behatolását a szarurétegen át, és csökkenti a szaruréteg hajlamát arra, hogy a klonidint megkösse vagy rögzítse. Ilyen ismert használható szerek például a dodedlpirrolidon, dimetillauramid és dimetüszulfoxid. Mindhárom szer használható előkezelésre is. A pirrolidont és a lauramidot a kezelt helyre 4—8 mg/cm2 mennyiségben felvihetjük kb. 1 órára, majd lemossuk. A csatolt ábra a találmány szerinti készítmény előnyös kiviteli alakjának nagyított vázlatos keresztmetszeti rajza. Az ábra a (10) tapasz alakjában szemlélteti a gyógyászati készítményt, ami a bőrön alkalmazva klonidint ad le, először egy kezdeti alapdózis formájában, azután tovább, lényegileg konstans sebességgel. A (10) tapasz öt rétegből áll. A (11) legfelső réteg védőréteg, amin a klonidin lényegileg nem tud áthatolni. Ennek a rétegnek a (12) külső felülete képezi a tapasz felületét. A (11) védőréteg védőborításként szolgál, amely megakadályozza, hogy a tapasz illő komponensei elpárologjanak, és védő funkciót tölt be. A (11) védőréteg előnyösen polimerfilm és fémfólia, így alumíniumfólia. A réteghez használható polimerek: nagy- és kisnyomású polietilén, polipropilén, polivinilklorid és polietüén-tereftalát. A (11) réteg alatt és azzal határosán helyezkedik el a klonidint tartalékdó (13) tárolóréteg. A (13) réteg kb. 1-6 mg klonidint tartalmaz, amelynek oldhatatlan részét a (14) szemcsék ábrázolják. A (13) rétegben lévő klonidin az adagolási program konstans alkalmazási szakaszában a vérbe jut. A (14) szemcsék homogénen diszpergálva vannak egy szerves, apoláris, nem-illó, iners folyadék, így 25 °C-on kb. 10-100 cP viszkozitású ásványolaj és poliizobutének keverékének gélesített elegyében. Általában az iners folyadék képezi a keverék 35—65 súly%-át, és ennek megfelelően a poliizobutén ugyancsak 35-65 súly%. A poliizobutén-keverék egy kis molekulasúlyú (35 000-50 000 átlagos molekulasúly, viszkozitásméréssel meghatározva) és egy nagy molekulasúlyú (1 000 000-1 500 000 átlagos molekulasúly, viszkozitásméréssel meghatározva) poliizobuténből áll. Az előnyös kever&ek 35-65% ásványolajat, 10—40% S kis'-’molekulasúly ű poliizobutént és 10-40% nagy inolekulasúlyú poliizobutént tartalmaznak. Ezek az olaj-pdiizobutén keverékek kitűnő ragasztóanyagok, és arra szolgálnak, hogy a tapaszt összetartsák. Ha nincsenek jó tapasztok, akkor neszközt lehet igénybe venni, hogy a tapaszt összefogjuk, például hőkezeléssel összeilleszteni. A (13) rétegben az iners folyadék (az ásványolaj) a klonidin hordozóanyagául szolgál. Iners folyadékként előnyösen olyan folyadékot használunk, amelyben a klonidin csak korlátozottan oldódik (például a klonidin oldhatósága az ásványolajban kb. 0,5 mg/ml). A (13) rétegben a két komponens relatív mennyiségét úgy választjuk meg, hogy az iners folyadék a klonidinnel telítve legyen, ami^ lényegileg elegendő a tapasz teljes használati idejére. A tapasz következő rétege a (15) mikropórusos membrán, amelynek pórusai a fenti iners folyadékkal telítve vannak. A (15) membrán a tapasznak az az eleme, amely szabályozza a (13) rétegből a klonidin leadásának sebességét. A klonidin áramlását a (15) membránon és a (15) membrán határán keresztül úgy kell szabályozni, hogy használatának megkezdése után a tapasz a klonidint a (13) rétegből lényegileg konstans, 0,1-100 #zg/6ra sebességgel adja le a bőrre. Az áramlás a Fick-feie törvény szerint megy végbe. Ez függ a membrán hajlásától, áteresztőképességétől és vastagságától, a klonidin koncentrációgradiensétől a membránon keresztül, és a klonidin diffúziókoefficiensétől az iners folyadékban. A koncentrációgrádiens függ a klonidin koncentrációjától az iners folyadékban a membrán két szembenlévő oldalán. A diffúziókoefficiens függ az iners folyadâc viszkozitásától, és növekvő viszkozitással csökken. A membrán fenti három tulajdonsága természetesen minden membránra konstans. Olyan membránokat használhatunk, amelyek áteresztőképessége kb. 0,1-0,85, hajlása 1-10 és vastagsága 10"3-10-2 cm. A membrán készülhet polimerekből, így polipropilénből, politetrafluoretilénből, polikarbonátokból, pdivinilkloridból, cellulózacetátból, cellulóznitrátból és poliakrilnitrílből. A (15) membrán alatt és azzal határosán helyezkedik el a bőrrel érintkező (16) tapadóréteg. A (16) réteg 1 cm2 effektiv felületen 10—300 pg klonidint tartalmaz. A klonidin oldhatatlan részét a (17) szemcsék jelzik. A (16) rétegben lévő klonidin képezi az alapdózist. A klonidint ugyanabban az iners folyékony poliizobuténkeverékben diszpergáljuk, mint amit a (13) rétegben használtunk. A (16) réteg az a réteg, amely a bőrrel érintkezésbejut. Az iners folyadék és poliizobutének keveréke a bőrön kevésbé erősen ragad, mint a tapasz többi rétegén, így a tapasz egyben marad, ha azt a bőrről lehúzzuk. A tapaszt használat előtt a lehúzható (18) védőréteg borítja, ami a (16) réteget takarja. Közvetlenül a felhasználás előtt a (18) bevonatot a-(16) rétegről lehúzzuk, és eldobjuk. A (18) védőréteg a klonidinre iners, folyadékot át nem eresztő anyagból, például azokból a polimerekből állhat, amelyekből a (11) védőréteg készült. Emellett tekintettel kell lenni arra, hogy ezeknek az anyagoknak lehúzhatónak kell lenniök, ami például szilikonozással érhető el. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (5 3
