179391. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiazolo [2,3-b] kinazolin-származékok előállítására
5 179391 ban napi körülbelül 20 mg/kg értékig terjedő hatóanyagot juttathatunk több dózisban a beteg szervezetébe. Rámutatunk azonban, hogy a fenti értékek csupán tájékoztató jellegűek és nem jelentik találmányunknak a fenti értékekre való korlátozását. 5 Eljárásunk további részleteit az alábbi pádákban mutatjuk be anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 10 1. példa 4,45 g 5-metiltio ; antranilsav- metilészter, (2 812 586 számú NSZK-beli közrebocsátási irat) 15 4.0 g 2-klór-tiazol-5-karbonsav-metílészter [Helv. 27, 1432 (1944)] és 0,23 g káliumjodid elegyét alapos keverés közben olajfürdőn 40 percen át 160°C-on keverjük. A kapott szilárd anyagot 50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kezeljük és kló- 20 reformmal extraháljuk. Az extraktumot magnézium-szulfát felett szárítjuk, vákuumban bepároljuk, a szilárd maradékot 100 ml éterrel kezeljük és szűrjük. 5.1 g 7-metiltio-5-oxo-5H-tiazolo [2,3-b]kinazolin-2- -karbonsav-metilésztert kapunk. Op.: 195—197 °C. 25 2. példa 30 5,1 g 7-metiltio-5-oxo-5H-tiazolo[2,3-b] kinazolin-2-karbonsav-metilésztert 160ml In nátrium-hidroxid-oldat és 200 ml metanol elegyében szobahőmérsékleten 16 órán át hidrolizálunk. A reakcióelegyet ecetsavval megsavanyítjuk, majd az oldószer 35 nagy részét vákuumban ledesztilláljuk. A maradékhoz vizet adunk, a szilárd anyagot szűrjük, vagy ecetsavban 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldatot hűlni hagyjuk, a kiváló kristályos szilárd anyagot szűrjük. 3,57 g tiszta 40 7-metilti 0-5-oxo-5 H-tiazolo[2,3-b]kinazolin-2-karbonsavat kapunk. Op.: 253—255 °C. sített vízben szuszpendálunk és 25 °C-on keveres közben 1,0 ml (1,0 millimól) 1,0 n nátrium-hidr - oxid-oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet 30 percen át keverjük, a kiváló kevés szilárd anyagot szűrjük és a szűrlethez 3 ml vizet adunk. Ezután a szűrlethez 15 ml piridint adunk, majd forró lemez felett 10 ml piridin lassú hozzáadása közben ledesztilláljuk. Amikor a fej-hőmérséklet a 100°C-ot eléri, a desztilládót abbahagyjuk. Az elegyet jégfürdőn lehűtjük, a kiváló sárga szilárd anyagot leszűrjük. A kapott 7-metiltio-5-oxo-5H-tiazolo[2,3-b] kinazolin-2-karbonsav-nátriumső 300 °C felett bomlás közben olvad. Kitermelés: 0,245 g. Analízis Cj íH7N203S2Na képletre: számított: talált: c = 45,86%, N = 8,91%, Na+ = 7,31%, C = 45,86%, N = 9,01%, Na+ = 7,62%. H = 2,24%, S =20,40%, H = 2,22%, S =20,20%, 5. példa 0,915 g (0,005 mól) 5-metiltio-antranilsav, 0,818 g (0,005 mól) 2-klór-tiazol-5-karbonsav, 0,1 ml hangyasav és 8,0 ml metil-celloszolv (2-metoxi-etanol) elegyét 3,5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, majd 10 ml metanolt adunk hozzá, a kiváló sárga szilárd anyagot szüljük, metanollal, majd éterrel mossuk. 0,958 g 7-metiltio-5-oxo-5H-tiazolo [2,3-bjkinazolin-2-karbonsavat kapunk, op.: 235— —2.38 C. Ecetsavas, majd piridines átkristályosítás után 0,161 g 249—251 C-on olvadó terméket kapunk. 6. példa Alábbi összetételű kapszulákat készítünk.: 3. példa 1,022 g 7-metiltio-5-oxo-5H-tiazolo [2,3-b]kinazolin-2-karbonsav és 25 ml víz szuszpenziójához jégfürdőn való hűtés közben 3,5 ml 1,0 n nátrium- 50 -hidroxid-oldatot adunk. Néhány perc elteltével 0,824 g nátrium-peijodátot adagolunk be. A kapott oldatot 2 órán át jégfürdőn, majd 4 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 3,8 ml In sósavat adunk hozzá, a kiváló szilárd anyagot 55 szűrjük és ecetsavból átkristályosítjuk. 0,829 g tiszta 7 -metilszulfmil-5-oxo-5H-tiazolo [2,3-b]kinazolin-2- -karbonsavat kapunk. Op.: 243—244 °C. 60 4. példa 0,292 g (1,0 millimól) 7-metütio-5-oxo-5H-tiazolo[2,3-b]kinazolin-2-karbonsavat 10 ml ion-mente-Komponens Mennyiség, mg/kapszula 10 mg 20 mg 7-metiltio-5 -oxo-5 H--tia zolo-[2,3-b]kina zolin-2 -kar bonsav 10 mg 20 mg Laktóz 215 mg 205 mg Kukoricakeményítő 60 mg 60 mg Magn ézium-sztearát 3 mg 3 mg Talkum 12 mg 12 mg összsúly: 300 mg 300 mg A kapszulák készítése a következő eljárással történik: A 7 -metiltio-5-oxo-5H-tiazoIo[2,3-b]kinazolin-2- -karbonsavat, a laktózt és a kukoricakeményítőt megfelelő keverőberendezésben összekeverjük, majd a keveréket megőröljük, a magnézium-sztearáttal és a talkummal összekeverjük és megfelelő berendezésben kapszulákba töltjük. 3
