179391. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiazolo [2,3-b] kinazolin-származékok előállítására
3 179391 4 didot) vagy megfelelő savakat (például hangyasavat, stb.) alkalmazhatunk. Eljárásunk b) változata szerint a (IV) általános képletű vegyületeket fölös mennyiségű alkálifém-hidroxidban (például nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, stb.) hidrolizálhatjuk az (I) általános keletű karbonsavakká. A reakciót körülbelül 0-305C-os hőmérsékleten - előnyösen 25 °C körüli hőmérsékleten - hajthatjuk végre. A hidrolízis után a reakcióelegyet valamely szerves karbonsavban (például ecetsav, propionsav, stb.) visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A kívánt 7-metÜtiovagy 7-metilszulfmil-5-oxo-5H- tiazolo[2,3-b]kinazolin-2-karbonsavat szokásos módszerekkel (például kristályosítás, stb.) izolálhatjuk. Eljárásunk c) változata szerint 7-metíltio-5-oxo-5H-tiazolo [2,3-b]kinazolin-2-karbonsavat 7-metilszulfinil-5-oxo-5H-tiazolo [2,3-b]kinazolin-2-karbonsawá oxidálunk. A reakciót megfelelő oxidálószer (például nátrium-perjodát, stb.) segítségével végezhetjük el. A hőmérséklet nem döntő jelentőségű tényező, általában szobahőmérsékleten dolgozhatunk. Az (I) általános képletű vegyületek bázisokkal gyógyászatiig alkalmas sókat képeznek. A sóképzéshez például alkálifém-hidroxidokat (például nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot, stb.), alkáliföldfém-hidroxidokat) például kaldum-hidroxidot, bárium-hidroxidot, stb.), alkálifém-alkoholátokat (például nátrium-etil át ot, kálium-etilátot, stb.) vagy szerves bázisokat (például piperidint, dietilamint, N-metil-glükamint, stb.) alkalmazhatunk. A (II) és (III) általános képletű kiindulási anyagok ismert vegyületek vagy önmagukban ismert módszerekkel - azaz ismert vegyületek előállításával analóg módon - állíthatók elő. A (IV) általános képletű kiindulási anyagok új vegyületek. A (IV) általános képletű vegyületeket az a) és c) eljárás változattal analóg módon állíthatjuk elő. Az R1 helyén metiltio-csoportot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületek előállítása egy (II) általános képletű antranilsav-származék és egy (III) általános képletű 2-halogén-tiazol-származék kis szénatomszámú alkilészterének kondenzációjával történik. Az R1 helyén metilszulfmil-csoportot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületeket a megfelelő metiltio-származék oxidációjával állíthatjuk elő. A (III) általános képletű 2-halogén-tiazol-származékok kis szénatomszámú alkilészterei ismert vegyületek vagy önmagukban ismert módszerekkel - azaz ismert vegyületek előállításával analóg módon - állíthatók elő. Az (I) általános képletű vegyületek - azaz a 7-metiltio-5-oxo-5H-tiazolo[2,3-b] kinazolin-2-karbonsav és 7-metilszulfinil-5-oxo-5H-tiazolo[2,3-b]kinazolin-2-karbonsav — és gyógyászatiig alkalmas sóik patkányokon a bőr-anafilaxist gátolják és így allergiás reakciók megelőzésére — például hörgúti asztma megelőzéses kezelésére — alkalmazhatók. Az anafilaxis-ellenes hatást patkányon a passzív bőr-anafilaxiás teszttel (PCA-teszt) igazoljuk. A teszt során patkányokat antiszérumnak a bőrbe történő befecskendezésével passzívan szenzibilizálunk. 24 órás látens idő elteltével a teszt-vegyületet — azaz 7-metiltio- vagy 7-metilszulfinil-5-oxo- 5H-tiazolo[2,3-b]kinazolin-2-karbonsavat — intraperitoneálisan beadagoljuk, majd 5 perc elteltével reagint illetve Evas-féle kék-anyagot intravénásán befecskendezünk. A lokalizált antigén-antitest-reakcióval Összefüggő esetekben bőrduzzanatok keletkeznek, melyek nagyságát megmérjük. A teszt-vegyület aktivitásának mértékeként a duzzanat nagyságának a kezeletlen kontrollokhoz viszonyított csökkenését tekintjük. A 7-metiltio-5-oxo-5H-tiazolo[2,3-b]kinazolin-2- -karbonsav 16 mg/kg intraperitoneális dózisban a bőrduzzanatok nagyságát 80%-kal csökkenti, e vegyület toxicitása DLS0 = 450 mg/kg. A 7-metilszulfinil-5-oxo-5H-tiazolo[2,3-b]kinazolin-2-karbonsav 16 mg/kg intraperitoneális dózisban a bőrduzzanatok nagyságát 50%-kal csökkenti. A 7-metiltio-5-oxo-5H-tiazolo[2,3-b] kinazolin-2- -karbonsav a fenti teszt során 32 mg/kg orális dózisban a bőrduzzanatok nagyságát 87%-kal csökkenti, e vegyület orális toxicitása DL50 > 1000 mg/kg, az IDS0 érték orális adagolás esetén 0,12 mg/kg. A 7-metilszulfinil-5-oxo-5H-tiazolo [2,3-bjkinazolin-2-karbonsav a fenti teszt során 32 mg/kg orális dózisban a bőrduzzanatok nagyságát 67%-kal csökkenti, az ID50. érték orális adagolás mellett 1,82 mg/kg. Az (I) általános képletű 7-metiltio-5-oxo-5H-tiazolo [2,3-b]kinazolin-2-karbonsavat és 7-metilszulfinil-5-oxo-5H-tiazolo [2,3-b]kinazolin-2-karbonsavat és gyógyászatilag alkalmas sóikat a gyógyászatban orálisan vagy parenterálisan adagolható allergia-ellenes szerek hatóanyagaként alkalmazhatjuk. E készítményeket az adott eset követelményeinek megfelelő dózisban például hörgúti asztma profilaktikus kezelésére alkalmazhatjuk. A hatóanyagot orális vagy parenterális adagolásra alkalmas formában (például tabletta, kapszula, elixir, szuszpenzió, oldat, aeroszol, stb.) készíthetjük ki. A gyógyászati készítmények a hatóanyagon kívül szokásos gyógyászati hordozóanyagokat vagy excipienseket (például kukoricakeményítő, kalcium-sztearát, magnézium-karbonát, kalcium-szilikát, dikalcium-foszfát, talkum, laktóz, stb.) tartalmazhatnak. A készítményekhez továbbá puffereket vagy izotónia beállítására szolgáló anyagokat adhatunk. A gyógyászati készítményeket kívánt esetben szokásos gyógyszeripari műveleteknek (például sterilezés) vethetjük alá. A készítmények dozírozása — mint már említettük - az adott eset körülményeitől függ. A gyógyászati készítmények továbbá más gyógyászatilag értékes anyagokat is tartalmazhatnak. A készítmények hatóanyagtartalma különböző lehet. Előnyösen adagolhatunk körülbelül 10—20 mg 7-metiltio- vagy 7-metilszuIfinil-5-oxo-5H-tiazolo[2,3- -b] kinazolin-2-karbonsavat vagy ekvivalens mennyiségű gyógyászatilag alkalmas sóját tartalmazó kapszulákat vagy tablettákat. A gyógyászati készítmények adagolásának gyakorisága a hatóanyagtartalomtól, a beteg egyéni szükségleteitől és más körülményektől függ. Általá-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
