179382. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tiazolo-tetrhidro-izokinolin- származékok előállítására
3 179382 4 vízzel elegyedő oldószerben, például acetonban, vagy eAnolban, majd a sót elkülönítjük betöményítés és hűtés útján, vagy pedig a sót közvetlenül különítjük el vízzel nem elegyedő oldószer, például dietil-éter vagy kloroform adagolásával. A sóképzéshez felhasználható savakra példaképpen a maleinsavat, fumársavat, benzoesavat, aszkorbinsavat, pamoesavat (4,4’-metüén-bisz-(3-hidroxi-2-naftalinkarbonsav)-at), borostyánkősavat, bisz-metilén-szalicilsavat, metán-szulfonsavat, etán-diszulfonsavat, benzol-szulfonsavat, ecetsavat, propionsavat, borkősavat, szalicilsavat, citromsavat, glükonsavat, tej savat, almasavat, mandulasavat, fahéj savat, citrakonsavat, aszparaginsavat, sztearinsavat, palmitinsavat, itakonsavat, glikolsavat, p-amino-benzoesavat, glutaminsavat, hidrogén-kloridot, hidrogén-bromidot, kénsavat, ciklohexil-szulfaminsavat, foszforsavat és a salétromsavat említhetjük. Külön megemlítjük továbbá a teofillin-acetátokat mint gyógyászatilag elfogadható sókat. Az I képletű vegyidet gyógyászati hatása a fenil-etanol-amin-N-metil-transzferáz in vitro inhibitálásával demonstrálható, a Pendleton és Snow által a Molecular Pharmacology, 9. 718-725 (1973) szakirodalmi helyen ismertetett kísérleti módszerrel, a kísérleti vegyületeket különböző koncentrációkban alkalmazva. így például 1,0- 10-4 és 1,0* 10'6 mól koncentrációkban az egyik előnyös találmány szerinti vegyidet, a 6,7,8,9-tetrahidro-l,2,3-tiazolo[5,4-h]- izokinolin-hidroklorid a fenü-etü-amin-N-metil-transzferáz 99%, illetve 94%-ban inhibitálja. Az említett in vitro vizsgálaton túlmenően a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek gyógyászati hatékonysága demonstrálható in vivo is úgy, hogy hét egymástkövető napon át napi 50 mg/testsúlykg dózisban egereknek adjuk be őket, közelebbről úgy, hogy hím egereknek orálisan napi kétszeri adagolásban hét egymástkövető napon át hatóanyagot vagy kontrollként csak hordozóanyagot adunk be. A nyolcadik nap reggelén újabb beadást végzünk, majd a beadás után két órával az állatokat dekapitálás útján elvéreztetjük. Ezután eltávolítjuk a mellékvesemirigyeket és fluorometriásan analízisnek vetjük alá mind az epinefrin-tartalom, mind a norepinefrin-tartalom megállapítása céljából. Egy vegyületet akkor tekintünk a fenü-etil-amin-N-metil-transzferázt inhibitáló hatásúnak, ha szignifikánsan (legalább p <0,05) csökkenti az adrenális epinefrin/norepinefrin arányt [Pendleton, R. G. és munkatársai: J. Pharmacol. Exp. Ther., 190. 551—562 (1974) és ibid, 197. 623—632 (1976)]. A fent említett előnyös találmány szerinti vegyidet szignifikánsan csökkenti az adrenális epinefrin/norepinefrin arányt, 2,4 ± 0,23 értékről 1,3 ± 0,08 értékre (p <0,01). A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek szokásos gyógyszergyártási hordozó- és/vagy segédanyagokkal ismert módon a fenil-etanol-amin-N-metil-transzferázt inhibitáló hatású gyógyászati készítményekké alakíthatók. Az ilyen készítmények előnyösen az I képletű vegyidéiből dózisegységenként mintegy 50-1000 mg, előnyösen 100-500 mg hatóanyagot tartalmaznak. Az alkalmazott gyógyászatüag elfogadható hordozóanyag például egy szilárd anyag vagy egy folyadék lehet. A szüárd hordozóanyagokra példaképpen megemlíthetjük a laktózt, magnézium-sztearátot, terra albát, szacharózt, talkumot, sztearinsavat, zselatint, agar-agart, pektint vagy a gumiarábikumot. A szüárd hordozóanyag mennyisége széles határok között változhat, bár előnyösen mintegy 25 mg és lg közötti. A folyékony hordozóanyagokra példaképpen megemlíthetjük a cukorszirupot, földimogyoróolajat, olívaolajat, szézámolajat, propilén-glikolt, 200—400 molekulasúlyú polietüén-glikolt és a vizet. A hordozó- vagy a hígítóanyag tartalmazhat ismert hatóanyagleadást lassító anyagot, például glicerü-monosztearátot vagy gliceril-disztearátot önmagában vagy egy gyantával kombinációban. Legkülönbözőbb formájú gyógyászati készítmények alkalmazhatók, így példáid használhatunk tablettákat, kapszulákat, porokat, ostyázott készítményeket, gyógy cukorkákat, szirupokat, emulziókat, steril injektálható folyadékokat vagy folyékony szuszpenziókat vagy oldatokat. Az említett gyógyászati készítményeket szokásos módon, így például keveréssel, szemcsézéssel és sajtolással vagy pedig a komponensek feloldásával állítjuk elő. Az I képletű vegyületet, illetve gyógyászatüag elfogadható savaddíciós sóit előnyösen napi mintegy 100-2000 mg, különösen előnyösen mintegy 200—1000 mg mennyiségben adjuk be. Előnyösnek bizonyul, ha a napi dózist két vagy három egyenlő adagban juttatjuk a szervezetbe. Ha üyen dózisokban alkalmazzuk a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeket, akkor a fenü-etanol-amin-N-metil-transzferáz inhibitálódását érjük el. A találmány szerinti gyógyászati készítményeket internálisan, ezen belül parenterálisan vagy előnyösen orálisan adjuk be. A találmányt közelebbről a következő kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani. 1. Példa 0 °C-on argonatmoszférában 0,52 g (2,5 millimól) 7-klór-8-nitro-izokinolin és 0,317 g (2,56 millimól) benzü-merkaptán 5 ml levegőmentes izopropanollal alkotott keverékéhez 15 perc leforgása alatt cseppenként hozzáadjuk 0,16 g (2,5 millimól) 36%-os kálium-hidroxid 2 ml etanoüal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet 25 °C-on 1 órán át keverjük és ezután szűrjük. A kiszűrt terméket vízzel és etanollal mossuk, majd szárítjuk. 69%-os kitermeléssel 151-153 °C olvadáspontú 7-benzütio-8-nitro-izokinolint kapva. 210 ml 1 mólos tetrahidrofuranos bór-hidrid-oldathoz (0,21 mól) hozzáadjuk 15 g (0,051 mól) 7-benzütio-8-nitro-izokinolin 100 ml tetrahirofuránnal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával 5 órán át forraljuk. Ezután a reakcióelegyhez metanolt adagolunk, majd vákuum alatt bepároljuk. A kapott maradékot 12 n sósavoldatban visszafolyató hűtő alkalmazásával 15 órán át forraljuk, majd szárazra pároljuk. Az ekkor kapott csapadékot metanol és dietü-éter elegyéből átkristályosítjuk, 80%-os 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
