179382. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tiazolo-tetrhidro-izokinolin- származékok előállítására
5 179382 6 kitermeléssel 253 °C olvadáspontú (bomlik) 7-benziltio-8-nitro-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin- hidrokloridot kapva. 17,5 g (0,052 mól) 7-benáltio-8-nitro-l ,2,3,4- tetrahidro-izokinolin-hidroklorid, 15 ml ecetsavanhidrid és 4,5 g (0,055 mól) nátrium-acetát 150 ml ecetsavval készült keverékét vízfürdőn 1 órán át melegítjük, majd bepároljuk. A maradékhoz vizet és vizes ammónium-hidroxid-oldatot adunk, míg bázikussá válik. Ezután az így kapott keveréket metilén-kloriddal többször extraháljuk, az extraktumokat pedig egyesítjük, vízzel, 10%-os sósavoldattal és 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, etil-acetáttal eluálva, amikor 59%-os kitermeléssel a 94-95 °C olvadáspontú 2-acetil-7-benziltio-8-nitro- 1,2,3,4-tetrahidro-izokinolint kapjuk. Az utóbb említett 2-acetil-származékból 1,2 g (0,0035 mól) 15 ml etanol és 10 ml víz elegy ével készült oldatához hozzáadunk 4,2 g (0,23 mól) nátrium-hidrogén-szulfitot, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forraljuk, vizes ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és többször metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves extraktumokat összeöntjük, vízzel mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk, 85%-os kitermeléssel 2-acetil-8-amino-7-benziltio-1,2,3,4-tetrahidro- izokinolint kapva. Argonatmoszférában -10°C-on 1,5 g (0,0048 mól) 2-acetil-8-amino-7- benziltio-l,3,4,4-tetrahidro-izokinolin 15 ml 12 n sósavoldat és 6 ml ecetsav elegyével készült oldatához hozzáadjuk 0,52 g (0,0075 mól) nátrium-nitrit 3 ml vízzel készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet 5 percen át keverjük, majd gyorsan hozzáadjuk 2,3 g réz(I)-klorid 20 ml 12 n sósavoldattal készült oldatához és a kapott keveréket 60 °C-on tartjuk 3 órán át. Ezt követően a reakcióelegyet jég és vizes ammónium-hidroxid-oldat bázikus kémhatású keverékébe öntjük, majd az így kapott elegyet többször metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk, a megfelelő diazóniumsót kapva. Ezt a diazóniumsót ezután 2,2 g réz(I)-kloriddal és 40 ml 12 n sósavoldattal 5 órán át 60 °C-on melegítjük, majd az előbb ismertetett módon feldolgozzuk a reakcióelegyet, 82%-os kitermeléssel 133—136 °C olvadáspontú 8-acetil-(l,2,3)tiadiazolo [5,4-h]-6,7,8,9-tetrahidro-izokinolint kapva. Az utóbbi vegyületből 0,15 g (0,0006 mól) és 5 ml 10%-os sósavoldat keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forraljuk, majd bepároljuk. A maradékot vízben oldjuk, a kapott oldatot pedig metilén-kloriddal mossuk, vizes ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. A mosófolyadékot és az extraktumot összeöntjük, majd szárítjuk és bepároljuk. A maradékot metanolban oldjuk, majd a kapott oldatot dietil-éteres sósavoldattal megsavanyítjuk és ezután dietil-éterrel továbbhígítjuk. A kivált csapadékot metanol és dietil-éter elegyből átkristályosítjuk, 96%-os kitermeléssel a 285—286 °C olvadáspontú (bomlik) 6,7,8,9-tetrahidro-l ,2,3-tiadiazolo[5,4-h] izokinolin-hidrokloridot kapva. 2. példa Komponens Mennyiség 6,7,8,9-tetrahidro-l ,2,3-tiadiazolo [5,4-h]-izokinolin-hidroklorid 150 mg laktóz 350 mg A komponenseket összekeverjük, majd kemény zselatin kapszulákba töltjük. 3. példa Komponens Mennyiség 6,7,8,9-tet«ihidro-l ,2,3-tiadiazolo [5,4-h]izokinolin-hidroklorid 200 mg kalcium-szulfát-dihidrát 150 mg szacharóz 25 mg keményítő 15 mg talkum 5 mg szteaiinsav 3 mg A kalcium-szulfát-dihidrátot, szacharózt és a tetrahidro-izokinolin-származékot alaposan összekeverjük, majd 10%-os zselatin-oldattal szemcsézzük. A nedves szemcséket szitáljuk, szárítjuk, ezután pedig a keményítővel, a talkummal és a sztearinsawal összekeverjük, ismét szitáljuk és tablettákká sajtoljuk. Naponta három alkalommal 1 — 1 tablettát adunk be. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az I képletű tiadiazolo-tetrahidro-izokinolin-származék, valamint gyógy ás zatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy egy 2-acetil-8-amino-7-R-tio-l,2,3,4- tetrahidro-izokinolint — amelyben R helyettesíthető csoportot, előnyösen benzilcsoportot jelent — gyűrűzárunk diazotálással, és ezután az acetilcsoportot hidrolizálássál lehasítjuk, és kívánt esetben a kapott I képletű vegyületet megfelelő szervetlen vagy szerves savval végzett kezelés útján gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá alakítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a diazotálást nátrium-mtrittd sósav jelenlétében hajtjuk végre. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy R helyén benzil-, terc-butil- vagy izopropilcsoportot hordozó kiindulási vegyületet használunk. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja az I képletű 6,7,8,9-tetrahidro-l,2,3- tiadiazolo-[5,4-h]-izokinolin előállítására, azzal jellemezve, hogy 2 acetil-8-amino-7-benziltio- 1,2,3,4-tetrahidro-izokinolint diazotálunk, ezután az acetilcsoportot hidrolizálás útján lehasítjuk és a terméket elkülönítjük. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
