179361. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indolilmetil-piperidin-származékok előállítására
179361 4 3 szubsztituensre rövidszénláncú alkoxi-csoportokként a me toxi-, etoxi-, propoxi- és a butoxi-csoportot nevezzük meg. Abban az esetben, ha Rs hidroxilvagy rövidszénláncú alkoxi-csoport, akkor ez előnyösen az 5-ös helyzetben van. A találmány szerinti eljárás kiterjed a (II) általános képletű vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóinak előállítására is. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek előnyös képviselőiként az alábbiakat említjük meg: l-[l-(indol-3-il-metil)-piperid-4-il]-3--benzoil-karbamid, 1 -benzoil-3-[ l-(5-hidroxi-indol-3-il-metil]-piperid-4-il]-karbamid, l-[l-(indol-3-il-metil)-piperid-4-il]-3-(2--tenoil)-karbamid és az l-[l-(indol-3-il-metil)-piperid-4-il]-3--benzoil-tiokarbamid, valamint ezek savaddíciós sói. A (II) általános képletű vegyületeket a találmány a) eljárása értelmében úgy állítjuk elő, hogy valamely (III) általános képletű indolt, ahol R5 és R* jelentése a fenti, formaldehiddel és egy (IV) általános képletű piperidin-származékkal, ahol R7 és X jelentése a fenti, reagáltatunk. A formaldehidet ennél a reakciónál valamely közömbös oldószerrel készített oldat vagy paraforiraldehid alakjában alkalmazhatjuk. Más változatok a (II) általános képletű vegyületek előállítására a következők: b) valamely (V) általános képletű vegyületet egy —COR7 csoportot tartalmazó acilező szerrel acilezünk, c) valamely (VI) általános képletű vegyületet egy R7CONCX általános képletű izocianáttal vagy izctiocianáttal vagy egy R7CONHCXNH2 általános képletű vegyülettel reagáltatunk, d) valamely (VII) általános képletű vegyületet, ahol Y halogénatom, vag>' egyenértékű helyettesít hető atom vagy gyök, így szerves szulfoniloxigyök.. előnyösen tozilgyök, vagy diszubsztituált amino-cso port, előnyösen dimetilamino-csoport, vagy egy tri szubsztituált ammóniumgyök, előnyösen (®NMe3) képletű trimetilammóniumgyök, egy (IV) általános képletű vegyülettel reakcióba hozunk, e) valamely (VIII) vagy (Villa) általános képletű vegyületet, ahol Xe valamely anion, előnyösen halo génion, redukálunk, előnyösen nátrium-bórhidroddel szekunder alkohol jelenlétében, vagy katalitikus hidrogénezéssel, elsősorban Raney-nikkel vagy platina -katalizátor jelenlétében. f) valamely (IX) általános képletű vegyületet egy (IV) általános képletű vegyülettel, ahol X oxigénatomot képvisel, valamely katalizátor, előnyösen Raney-nikkel jelenlétében reagáltatunk. A b)-f) eljárásoknál szereplő képletekben megadott R5, R6, R7 és X szubsztituensek jelentése az előzőekben megadottakkal egyezik. Abban az esetben, ha olyan (I) általános képletnek megfelelő vegyületet állítunk elő, ahol R5 rövidszénláncú alkoxi-csoportot képvisel, akkor a megfelelő hidroxi-vegyületté való dezalkilezést ismert módon végezhetjük. A (IV), (V), (VI), (VII), (Villa) és (IX) általános képletű kiindulási vegyületek előállítására alkalmas módszerek az 1 425 354 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban vannak leírva. A találmány kiterjed a (II) általános képletű vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására is. A hatóanyagokat kívánt esetben finom porrá alakíthatjuk. A gyógyszerkészítmények a hatóanyag mellett valamely nem-toxikus vivőanyagot is tartalmaznak. Vivőanyagként a gyógyszerkészítésnél szokásosan alkalmazott vivőanyagok kerülnek felhasználásra. A készítményekben a vivőanyagok szilárdak, folyékonyak vagy szilárd-folyékony elegyek lehetnek. A szilárd alakú készítmények porok, tabletták és kapszulák lehetnek. A szilárd vivőanyag egy vagy több olyan anyag lehet, amely ízesítésre szolgál, csúsztató, oldáselősegítő, szuszpendáló vagy kötőanyag, valamint a tabletta szétesését elősegítő szer lehet. A vivőanyag kapszulázásra szolgáló anyag is lehet. Porokban a vivőanyag finoman eloszlatott anyag, amely a finomeloszlású hatóanyaggal van összekeverve. A tablettákban a hatóanyagot megfelelő arányban összekeverjük a szükséges kötőtulajdonságokkal rendelkező vivőanyaggal és a kívánt formájú és méretű készítményekké alakítjuk. A porok és a tabletták előnyösen 5—99%, különösen 10—80%, hatóanyagot tartalmaznak. Előnyösen a gyógyszerkészítmények egységadag-formában készülnek. Az egységadag-forma kapszula, ostya vagy tabletta lehet, de készülhetnek ezek megfelelő számú egységet magukban foglaló csomagformában is. A hatóanyag mennyisége az egységadag-formákban 5 mg-tól 500 mg-ig terjedhet vagy ennél több is lehet a szükséglettől és a hatóanyag aktivitásától függően. A következő példák a találmány szerinti eljárás bemutatására szolgálnak. 1. példa l-[ 1 -(indd-3-il-metil)-piperid-4-il]-3- -benzoil-karbamid 0,62 ml (0,0082 mól) 40%-os jéghideg, vizes formaldehid-oldatot hozzáadunk 2,00 g (0,0081 mól) 4-benzoilureido-piperi din 8 ml víz és 2 ml ecetsav elegyével készített jéggel hűtött oldatához. Az oldatot ezután 0,95 g (0,0081 mól) indolhoz öntjük, az egészet 16 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd 4,00 g káliumhidroxid 40 ml vízzel készített oldatába öntjük. Az oldatot és a kívánt kristályokat 4 óra hosszat jéggel hűtjük, utána a kristályos anyagot szűréssel elkülönítjük, utána pedig 3x10 ml jéghideg vízzel mosssuk. A kristályokat szárítjuk, a lehető legkisebb mennyiségű etanolban oldjuk és etanolos hidrogénkloriddal 1-es pH-ra savanyítjuk. Az oldatot jéggel hűtjük, éter hozzáadásával és az edény falának a kaparásával megindítjuk a kristályosodást, majd a kívánt kristályokat 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
