179346. lajstromszámú szabadalom • Eljárás prosztaglandin-I(alsó index)2-származékok előállítására
. 4 x 3 179346 4 propionsav, vajsav, izovajsav, tejsav, borostyánkősav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, és izopropánszulfonsav. Alkilcsoport jelentésű R5, R6, R9 R10, Rí i csoportokként 1-4 szénatomos egyenesláncú és elágazó láncú alkilcsoportok, például a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, és terc-butil-csoportok vehetők tekintetbe. Előnyös a metil- és az etilcsoport. R4 jelentésében alkanoiloxicsoportként például az acetoxi-, propioniloxi- és butiril-oxi-csoport említhető meg. Sóképzésre olyan szervetlen és szerves bázisok megfelelőek, amelyeket a szakemberek fiziológiásán megfelelő sók képzésére alkalmasnak ismernek. Példaként alkálifém-hidroxidok, így nátrium- és kálium-hidroxid, alkáli-földfém-hidroxidok, így kaiéi um-hidroxid, ammónia, aminok, így etanol-amin, dietanol-amin, trietanol-amin, N-metil-glukamin, morfolin, trisz(hidroxi-metil)-amino-metán, stb. említendők. A találmány szerint az I általános képletű új származékokat úgy állítjuk elő, hogy a) valamely II általános képletű vegyületet —, ahol Rí, R4, Rs, Rô, R7, Rg, R9, Rio! Rí 1 jelentése a fenti —, adott esetben a jelenlevő szabad hidroxilcsoportok védése után redukálunk vagy b) valamely IV általános képletű vegyületet — ahol Ri, R4, R5, Rg, R7, Rs, R9, Rí 0 ) Rí 1 W jelentése a fenti — egy szerves karbonsav higany (Il)-sójával és egy redukálószerrel reagáltatunk és az a) vagy b) eljárással kapott terméket adott esetben ezt követően tetszés szerinti sorrendben az epimerekre szétválasztjuk, a védett hidroxilcsoportokat szabaddá tesszük és/vagy szabad hidroxilcsoportokat tartalmazó vegyületet észterezünk, észterezett karboxilcsoportot tartalmazó vegyületet elszappanosítunk vagy szabad'karboxilcsoportot tartalmazó vegyületet észterezünk, egy karboxilcsoportot tartalmazó vegyületet III általános képletű vegyülettel — ahol R3 jelentése a fenti — reagáltatunk vagy egy karboxilcsoportot tartalmazó vegyületet valamely fiziológiásán elviselhető bázissal sóvá alakítunk. A karbonilcsoportnak az I általános képletű vegyületekké történő átalakításakor az a) eljárásváltozat szerint végzett redukcióját szokásos redukálószerekkel, így például nátrium-bórhidriddel, lítíum-tri(terc-butoxi)-alumínium-hidriddel, cink-bórhidriddel, alumínium-izopropanoláttal valamilyen alkohol jelenlétében, vagy kálium-tri(szek-butil)- bórhidriddel hajtjuk végre, előnyösen nátrium-bórhidriddel vagy cink-bórhidriddel, -70 °C és +50°C közötti hőmérsékleten, előnyösen -40 °C és + 20 °C közötti hőmérsékleten. Ezekhez a reakciókhoz oldószerként az alkalmazott redukálószertől függően metanol, etanol, izopropanol, dietil-éter, dioxán, tetrahidrofurán, dimetoxi-etán jön számításba. A nátrium-bórhidriddel végzett redukciónál előnyösen metanolt, etanolt, vagy izopropanolt használunk. A cink-bórhidriddel végzett redukciót előnyösen dime toxi-etánban és/vagy dietil-éterben hajtjuk végre. A keletkezett epimerkeverék szokásos módon oszlop- vagy rétegkromatográfiával választható szét. A IV általános képletű vegyületnek az I általános képletű vegyületekké történő átalakítását önmagában ismert módszerekkel végezzük, a IV általános képletű vegyületeket egy szerves karbonsav higany- 5 sójával, így például higany-acetáttal, higany-(trifluor-acetát)-tal, higany propionáttal, stb. reagáltatjuk. Adott esetben alkáli- vagy alkáli-földfém-karbonátot, például kalcium-karbonátot adunk hozzá. A reakciót például + 50 °C és —70 °C közötti, elő- 10 nyösen + 30 °C és -20°C közötti hőmérsékleten valamilyen iners oldószerben, így például tetrahidrofuránban, 1,2-dimetoxi-etánban, bisz(2-metoxi-etil)-éterben, dioxánban, stb., előnyösen tetrahidrofuránban végezzük. Az intermedier higanyvegyületet ezu- 15 tán redukáljuk, a szokásos redukálószerekkel, így például nátrium-bórhidriddel amalgámmal, stb. A prosztaglandinészterek elszappanosítását a szakterületen járatosak által ismert módszerek szerint végezzük, így például bázisos katalizátorokkal vagy 20 reduktív hasítással. Az Rí szubsztituensként az —OR2 észtercsoport bevitele — ahol R2 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport — 25 a szakterületen járatosak által ismert módszerekkel történik. A karboxil-vegyületeket például önmagában ismert módszerrel diazo-szénhidrogénekkel reagáltatjuk. A diazo-szénhidrogénekkel történő észterezést például úgy végezzük, hogy a diazo-szén- 3Q hidrogén valamilyen iners oldószerrel előnyösen dietil-éterrel készített oldatát azonos vagy más iners oldószerben, például diklór-metánban elegyítjük a karboxil-vegyülettel. A reakció befejeződése után, 1-30 perc múlva, az oldószert eltávolítjuk, és az 35 észtert szokásos módon tisztítjuk. A diazo-alkánok vagy már ismertek, vagy önmagában ismert módszerekkel előállíthatok [Org. Reactions, Vol. 8, 389-394. old. (1954)]. 40 Az olyan I általános képletű prosztaglandinszármazékok, amelyekben R, jelentése hidroxilcsoport, elegendő mennyiségű megfelelő szervetlen bázissal semlegesítve sókká alakíthatók. Például a megfelelő PG-savak sztöchiometrikus mennyiségű bázist 45 tartalmazó vízben történő oldásával, majd a víz elpárologtatásával vagy vízzel elegyedő oldószer, például alkohol vagy aceton hozzáadásával nyerjük a szilárd szervetlen sót. Aminsó előállítása céljából, amely szokásos módon 50 történik, a PG-savat, például valamilyen megfelelő oldószerben, így etanolban, acetonban dietil-éterben vagy benzolban oldjuk, és legalább a sztöchiometrikus mennyiségű amint adjuk hozzá az oldathoz. Ekkor a só rendszerint szilárd formában kiválik, vagy az ol,, dószer eldesztillálása után szokásos módon nyerjük ki. A szabad hidroxilcsoportokat funkcionálisan a szakemberek által ismert módszerekkel alakítjuk át. Az éter-védő-csoportok bevitele céljából a vegyüle- 60 teket például diklórmetánban vagy kloroformban dihidropiránnal reagáltatjuk valamilyen savas kondenzálószer, például p-toluolszulfonsav jelenlétében. A dihidropiránt feleslegben alkalmazzuk, előnyösen az elméletileg szükséges mennyiség 4— 10-szeresének 65 megfelelő mennyiségben. A reakció 0 °C és + 30 °C * 2
