179346. lajstromszámú szabadalom • Eljárás prosztaglandin-I(alsó index)2-származékok előállítására
5 179346 6 közötti hőmérsékleten rendszerint 15-30 perc alatt megy végbe. Az acil-védőcsoportokat úgy visszük be, hogy egy I általános képletű vegyületet önmagában ismert módon valamilyen karbonsav-származékkal, például savkloriddal, savanhidriddel, stb. reagáltatunk. Egy funkcionálisan átalakított hidroxilcsoportnak a felszabadítását az I általános képletű vegyületekké ismert módon végezzük. Az éter-védőcsoportok lehaátását például valamilyen szerves sav, így például ecetsav, propionsav, stb. vizes oldatában vagy valamilyen szervetlen sav, így például sósav vizes oldatában végezzük. Az oldékonyság javítása céljából célszerűen egy vízzel elegyedő iners szerves oldószert adunk hozzá az elegyhez. Megfelelő szerves oldószerek például alkoholok, így metanol és etanol, továbbá éterek, így dimetoxi-etán, dioxán és tetrahidrofurán. Előnyösen tetrahidrofuránt alkalmazunk. A lehasítást előnyösen +20 és + 80 °C közötti hőmérsékleten végezzük. Az acilcsoportokat például alkálifém- vagy alkáliföldfém-karbonátokkal vagy -hidroxidokkal szappanosítjuk el, valamilyen alkoholban vagy valamilyen alkohol vizes oldatában. Alkoholként alifás alkoholok jönnek számításba, például metanol, etanol, butanol, stb., előnyösen metanol. Alkálifém-karbonátokként és -hidroxi dokk ént kálium- és nátriumsók említendők, előnyösek a káliumsók. Alkáliföldfém-karbonátokként és -hidroxidokként például kalcium-karbonát, kalcium-hidroxid és bárium-karbonát a megfelelők. A reakciót -10 °C és 70 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen + 25 °C-on végezzük. Azokat az I általános képletű vegyületeket, amelyekben R! olyan — OR2 csoport, ahol R2 hidrogénatom, III általános képletű izocianáttal, adott esetben valamilyen tercier-amin, így például trietil-amin vagy piridin hozzáadásával reagáltatjuk. A reakció oldószer nélkül vagy valamilyen iners oldószerben, előnyösen acetonitrilben, tetrahidrofuránban, acetonban, N,N-dimetil-acetamidban, diklór-metánban, dietil-éterben, benzolban, toluolban, dimetil-szulfoxidban, szobahőmérsékletnél alacsonyabb vagy magasabb hőmérsékleten, például -80 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 0 °C és 30 °C között végezhető. Ha a kiindulási anyag a prosztáncsoportban hidroxilcsoportokat tartalmaz, ezek a hidroxilcsoportok szintén reakcióba lépnek. Ha végül olyan végtermékeket kívánunk, amelyek a prosztáncsoportban szabad hidroxilcsoportokat tartalmaznak, akkor célszerűen olyan kiindulási anyagokat alkalmazunk, amelyekben ezek a csoportok előnyösen könnyen lehasítható éter vagy acil-csoportokkal átmenetileg védve vannak. A kündulási anyagként szolgáló II általános képletű vegyületek például úgy állíthatók elő, hogy önmagában ismert módon az V általános képletű, tetrahidropiranil-csoporttal védett észtert [T. Schaaf and E. J. Corey, J. Org. Chem. 37, 2921 (1972)] — ahol THP tetrahidropiranil-csoportot, Ph fenil-csoportot jelent — higany-acetáttal vagy higany-(trifluor-acetát)-tal reagáltatjuk, adott esetben kalcium-karbonát jelenlétben tetrahidrofuránban, és végül az intermedier higanyvegyületet nátrium-bórhidriddel redukáljuk egy VI általános képletű vegyületté. Ezt követően az éter-védőcsoportot adott esetben egy szerves savval, például ecetsawal reagáltatva lehasítjuk, és adott esetben az így felszabadított hidroxilcsoportot egy karbonsav-származékkal, így például savkloriddal, savanhidriddel reagáltatjuk. Az így kapott VI általános képletű vegyületek — ahol R4 jelentése az előbb megadottakkal azonos — adott esetben oszlopkromatográfiával vagy preparatív rétegkromatográfiával választhatók szét az epimerekre. A benziléter nemesfémkatalizátor, például szénre lecsapott palládium jelenlétében történő hidrogenolitikus hasítása és a primer hidroxilcsoport például Collins-reagenssel végzett ezt követő oxidációja után VII általános képletű vegyületekhez jutunk - ahol R4 jelentése az előbb megadottakkal azonos. A VII általános képletű aldehidnek egy VIII általános képletű foszforánnal vagy egy IX általános képletű foszfonáttal -ahol R5, R6j R?, R8, R», Rio és R2 x az előbb megadott jelentésűek -történő olefinkapcsolási reakciójával jutunk a II általános képletű ketonhoz. A IV általános képletű vegyületek a 2.729.960 és a 2.635.985 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságra hozatali iratok szerint állíthatók elő. Az I általános képletű új prosztánszármazékok értékes gyógyszerek, mivel hasonló hatásspektrum mellett lényegesen jobb (nagyobb specifitású) és mindenekelőtt lényegesen hosszabb hatással rendelkeznek, mint a megfelelő természetes prosztaglandinok. A PGE-hez és a PGA-hoz viszonyítva az új prosztaglandinok nagyobb stabilitásukkal tűnnek ki. A/. új prosztaglandinok jó szövetspecifitása simaizomzatú szerveken, így például tengerimalac ileunion vagy izolált nyúltracheán végzett vizsgálatoknál mutatkozik meg, ahol lényegesen csekélyebb stimuláció figyelhető meg, mint természetes prosztaglandinok alkalmazásakor. Az új prosztaglandin-analógok a prosztaglandinokra tipikusan jellemző farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, mint például vérnyomáscsökkentés, trombocita-aggregáció inhibiálása, gyomorsavkiválasztás csökkentése, szívritmuszavarok szabályozása, vizeletkiválasztás elősegítése, stb. Intravénás injekció esetében éber, hipertóniás patkányoknak 20-100/rg/testsúlykilogramm dózisokban beadva a találmány szerinti vegyületek erősebb vérnyomáscsökkentő hatást mutatnak, mint a PGE2 és PGA2, anélkül, hogy a PGE2-höz hasonlóan ilyen adagolásnál hasmenést vagy a PGA2-höz hasonlóan szabálytalan szívverést okoznának. A parenteralis beadásra steril, injektálható, vizes vagy olajos oldatokat használunk. A szájon át történő alkalmazásra például tabletták, drazsék vagy kapszulák megfelelők. A találmány tárgyát képezik továbbá az I általános képletű hatóanyagokat és szokásos segédanyagokat és hordozókat tartalmazó gyógyszerek előállítási eljárása is. A találmány szerinti hatóanyagok a galenusi gyakorlatban ismert és szokásos segédanyagokkal kom5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
