179345. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 17Ó-(3-hidroxi-propil)-17ß-hidroxi -4-androsztén -3-on-származékok előállítására
9 179345 10 rium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. így 10 g nyers 170-hidroxi-15a,16a-metilén- 17a-[3-(2-tetrahidropiranüoxi)-propil]-4,6-androsztadién-3-ont kapunk. UV: e2gs= = 18500. 10 g nyers 17/J-hidroxi-15a,16a-metilén-17a[3-(2-tetrahidropiraniloxi)-propil]-4,6-androsztadién-3-ont 200 ml metanolban és 40 ml vízben 5,0 g oxálsawal 1 órán át visszafolyatás közben forralunk. Utána jeges vízbe öntjük, a csapadékot kiszűrjük, diklór-metánnar oldjuk, a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk. így 7,5 g 17ß-hidroxi- 17a-(3-hidroxi-propil)-15a,16a-metilén-4,6-androsztadién-3-ont kapunk. Egy diizopropil-éter/aceton elegyből átkristályosított minta 180,5— -181,5 °C-on olvad. UV: e28s =26900. A találmány szerinti I általános képletű farmakológiailag hatásos vegyületek önmagukban ismert módszerek szerint gyógyszerekhez, különösen szájon át alkalmazható gyógyszerekhez alkalmazhatók. A találmány szerinti vegyületek adagolása ember esetében 20—500 mg|nap tartományon belül mozog. A találmányt a következő példákkal szemléltetjük. 1. példa 12,0 g 3-oxo-4,6,15-androsztatrién-[17(|3-l’)-spiro-5’]-perhidrofuran-2’-ont 60 ml diklór-metánban 36 ml etilén-glikollal, 24 ml trietil-ortoformiáttal és 0,120 g p-tduolszulfonsawal elegyítünk, és 75 percig 50 °C-on kevertetjük. A reakcióelegyet utána 3 ml piridinnel elegyítjük, éterrel hígítjuk, vízzel mossuk, szárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk, így 13,5 g nyers 3,3-etiléndioxi-4,6,15-androsztatrién-[17(/3-l ")- spiro-5’]-perhidrofuran-2’-ont kapunk. 13,5 g 3,3-etiléndioxi-4,6,15-androsztatrién-[17(j3- -1’)- spiro-5’]-perhidrofuran-2’-ont 650 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk, jeges fürdőben lehűtjük, keverés közben 2,9 g lítium-alumínium-hidriddel reagáltatjuk, és további 30 percig kevertetjük hűtés * közben. A fölöslegben levő reagenst utána vízzel elbontjuk, a reakcióelegyet diklór-metánnal hígítjuk, 2 n kénsavoldattal és vízzel mossuk, megszárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk. így 5,1 g 170-hidroxi-17a- -(3- -hidroxi-propil)-4,6,l 5-androsztatrién-3-ont kapunk. UV: e28S =25200. 2. példa 0,420 g 170-hidroxi-17a-(3-hidroxi-propil)4,6,15- -androsztatrién-3-ont 8,4 ml metanolban és 1,68 ml vízben 0,84 ml tioecetsawal 50°C-on 17 órát kevertetünk. Utána diklór-metánnal hígítjuk, nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot preparatív rétegkromatográfíásan tisztítjuk. Diizopropil-éter/aceton elegyből történő átkristályosítás után 0,320 g 7a-acetiltio-17/í-hidroxi-17a- (3-hidroxi-propil)-4,15-androsztadién-3-ont kapunk, amelynek olvadáspontja 138,5-140 °C. UV: e238 = 18200. 3. példa 0,150 g 7a-acetiltio-17j3-hidroxi-17a-(3-hidroxipropil)-4,15-androsztadién-3-ont 0,5 ml piridinben 5 0,3 ml ecetsavanhidriddel szobahőmérsékleten 18 órán át állni hagyunk. Utána éterrel hígítjuk, nátrium-hidrogén-karbonátoldattal és vízzel mossuk, szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot preparatív rétegkromatográfíásan tisztítjuk. így 10 0,115 g 17a-(3-acetoxi-propil)-7a-acetiltio-17/3-hidroxi- 4,15-androsztadién-3-ont kapunk. UV: e2 38= =17800. 15 4. példa 0,500 g 17/3-hidroxi-17a-{3-hidroxi-propil)-4,6,15- androsztatrién-3-ont 10 ml metanolban és 2 ml vízben 1 ml tiopropionsawal 50°C-on 17 órát ke- 20 vertetünk. Utána a reakcióelegyet a 2. példában leírt módon feldolgozzuk. Preparatív rétegkromatográfiásan végzett tisztítás után 0,410 g 17|3-hidroxi-17a-(3-hidroxi-propil)-7a- propioniltio-4,15-androsztadién-3-ont kapunk. UV: e238 = 17600. 5. példa 30 1,0 g 17/3-hidroxi-17a-(3-hidroxi-propil)-4,6,15--androsztatrién-3-ont 10 ml piridinben 1 g borostyánkősavanhidriddel 48 órát kevertetünk szobahőmérsékleten. Utána éterrel hígítjuk, vízzel mossuk, szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot 35 szilikagélen kromatografáljuk. így 0,850 g 17/3-hidroxi-17a-[3-(3-karboxi-propionűoxi)-propil]-4,6,15- androsztatrién-3-ont kapunk. UV: e285 = 24500. 0,600 g 170-hidroxi-17a-[3-(3-karboxi- propionil- 40 oxi)-propil]-4,6,15-androsztatrién-3-ont 40 ml vízmentes metanolban körülbelül 0,1 n metanolos ammóniaoldattal az ekvivalenciapontig elegyítünk. A reakcióelegyet utána vákuumban alaposan be pároljuk, és jéghideg vízmentes éterrel kicsapjuk. A csapa- 45 dékot kiszűrjük, vízmentes éterrel mossuk, és szárítjuk. így 0,350 g 170-hidroxi-17a-[3-(3-karboxipropioniloxi)-propil]-4,6,15-androsztatrién-3-on-ammóniumsót kapunk. UV: e285 =24600. 50 6. példa 2,1 g trimetil-szulfoxónium-jodidot 40 ml dimetil-szulfoxidban 0,390 g 55%-os olajos nátrium-hidrid- 55 -szuszpenzióval 1,5 órát kevertetünk szobahőmérsékleten. Ehhez az oldathoz nitrogéngáz alatt hozzáadunk 1,5 g 17|3-hidroxi-17a-(3-hidroxi-propil)-4, 6,15- androsztatrién-3-ont, és 24 órát kevertetjük szobahőmérsékleten. Jeges vízbe öntés után a csa- 60 padékot kiszűrjük, vízzel mossuk, diklór-metánban oldjuk, szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot preparatív rétegkromatográfíásan többszörösen tisztítjuk. így 0,350 g 17/3-hidroxi-17a- (3-hidroxi-propil)-60,7fi-metilén-4,15-androsztadién-3-ont kapunk. UV: 65 e2S6 = 18000. 5
