179345. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 17Ó-(3-hidroxi-propil)-17ß-hidroxi -4-androsztén -3-on-származékok előállítására
3 179345 4 17/3-hidroxi-17a:-(3-hidroxi-propil)-6j3,7/3, 15/3,16/3-dimetilén-4-androsztén-3-on pedig 2-szeresen múlja felül az ismert Spironolacton antialdoszteron hatását. Az I általános képletű vegyületek találmányunk szerinti előállítási eljárását az jellemzi, hogy egy II általános képletű 3-oxo-4,6-androsztadién-spirolaktont — ahol —C—D—, R3 és R4 az I általános képletnél megadott jelentésű —, amelyben a 3-helyzetű oxocsoportot előzetesen valamilyen védőcsoporttal látjuk el, egy aprotikus oldószerben lítium-alumínium-hidriddel reagáltatunk, majd kívánt esetben egy kapott I általános képletű terméket, ahol R2 jelentése hidrogénatom, R3 és R4 jelentése metilcsoport, -A-B- jelentése [aj ] képletű csoport és —C—D- jelentése [a2] vagy [b2] általános képletű csoport, a) az olyan I általános képletű vegyületek előállítására, ahol -A—B- jelentése [c] általános képletű csoport, R2 jelentése hidrogénatom, R3 és R4 jelentése metilcsoport és -C-D- jelentése [a2 ] vagy [b2 ] általános képletű csoport, valamilyen protikus szerves oldószerben vagy ilyenek valamilyen elegyében, adott esetben egy oldásközvetítő jelenlétében egy rövidszénláncú tioalkánsawal reagáltatunk, vagy b) az olyan I általános képletű vegyületek előállítására, ahol -A—B— jelentése [b2 ] képletű csoport, R2 jelentése hidrogénatom, R3 és R4 jelentése metilcsoport és — C—D- jelentése [a2] vagy [b2] általános képletű csoport, dimetil-szulfoxidban dimetil-szulfoxónium-metiliddel metilénezünk és kívánt esetben egy kapott I általános képletű terméket, ahol R3, R4, -A-B—, -C-D- jelentése a tárgyi körben megadott, R2 jelentése hidrogénatom, egy észterező katalizátor hozzáadásával észterezünk, majd kívánt esetben egy kétbázisú savval kapott észtert sójává alakítunk. A talámány szerinti eljárás egy előnyös foganatosítási módja, arra az esetre, ha R2 jelentése egy kétbázisú sav gyöke, abban áll, hogy a hemiacilátot az ammonium-, alkálifém- vagy alkáliföldfém-sóvá alakítjuk. A találmány szerint az olyan I általános képletű vegyületek előállítása céljából, amelyekben az —A-B- csoport kettőskötést jelent, a II általános képletű spirolaktont 3-helyzetben átmenetileg célszerűen valamilyen védőcsoporttal védjük. Előnyös az etilén-glikollal történő ketálozás. Ebből a célból a II általános képletű A4,6-3-oxo-szteroidot valamilyen megfelelő oldószerben, így diklór-metánban oldjuk, és etilén-glikollal és trietil-ortoformiáttal reagáltatjuk valamilyen katalizátor, így p-toluolszulfonsav jelenlétében, célszerűen enyhe melegítéssel, szobahőmérséklet feletti hőmérsékleten. Az így kapott A4>6-3,3-(etilén-dioxi)-szteroidot egy iners oldószerben, így tetrahidrofuránban vagy dioxánban oldjuk, és cászerűen hűtés közben lítium-alumínium-hidriddel kezeljük, miközben a hőmérsékletnek nem szabad szobahőmérséklet fölé emelkednie. A savas feldolgozás során azután a védőcsoport lehasad. A találmány szerinti olyan I általános képletű vegyületek előállítása céljából, amelyek 7a-helyzetben — S— CO-Ri csoportot tartalmaznak, ahol Rj az előbb megadott jelentésű, az I általános képletű 17/3-hidroxi-A4«6-szteroidot valamilyen protikus oldószerben vagy ilyenek elegyében oldjuk, egy HS—CORi általános képletű tio-alkánsavat adunk hozzá, ahol Rí az előbb megadott jelentésű, és a reakcióelegyet szobahőfoktól az oldószer forráspontjáig terjedő hőmérséklettartományba eső hőmérsékleten melegítjük. Megfelelő oldószer a metanol, aceton és tetrahidrofurán, illetve ezek elegyei. Adott esetben alkalmazott oldásközvetítők, így diizopropil-éter, benzol és heptán, a reakció lefutását nem zavarják. A találmány szerinti olyan I általános képletű vegyületek előállítása céljából, amelyek 6,7-helyzetben egy metiléncsoportot tartalmaznak, az I általános képletű A4>6-szteroidot dimetil-szulfoxónium-metiliddel metilénezzük. E célból a A4>6-szteroidot védőgázatmoszférában, így nitrogénben vagy argonban lassan vagy trimetil-szulfoxónium-jodid és nátrium-hidrid ásványolajjal és dimetü-szulfoxiddal készült szuszpenziójához vagy trimetil-szulfoxónium-jodid és nátrium-hidroxid dimetil-szulfoxidos oldatához adjuk. A reakció 20-40 °C-on 10-30 óra elteltével befejeződik. A reakcióterméket extraháljuk, és a 6/3,7/3-metilén-vegyületet elválasztjuk az egyidejűleg keletkező 6a,7a-metilén-vegyülettől. A 17a-helyzetű oldalláncban levő primer hidroxicsoport észterezése önmagukban ismert módszerekkel történik. Megfelelő módszer például egy savanhidriddel vagy savhalogeniddel valamilyen tercier amin, így például piridin, kollidin, trietil-amin vagy 4-(dimetil-amino)-piridin jelenlétében szobahőmérsékleten vagy ennél magasabb hőfokon végzett reagáltatás. A hidroxi-csoport a savanhidriddel egy erős sav, így p-toluol-szulfonsav alkalmazásával vagy a megfelelő savval és trifluor-ecetsavanhidriddel vagy a megfelelő sav egy nehézfémsójának, így például ólom-acetátnak az alkalmazásával a megfelelő savanhidrid, így ecetsavanhidrid jelenlétében is észterezhető. Amennyiben a primer hidroxilcsoportot egy kétbázisú savval észterezzük, úgy a hemiacilát például metanolos kálium- vagy nátrium-metilát-oldattal történő reagáltatással alakítható a kívánt alkálisóvá. Az ammóniumsó előállítására célszerűen ammónia metanolos oldatát használjuk. A találmány szerinti reakciótermékeket önmagukban ismert módszerekkel, így kicsapással, szűréssel vagy extrakcióval választjuk el, és például kromatográfiásan és/vagy átkristályosítással tisztítjuk. A 3-oxo-4,6,l 5-androsztatrién-[ 17-(/3,-1 ’)-spiro-5 ’]-perhidrofurán- 2’-on kiindulási anyag a következőképpen állítható elő: 20,0 g 3/3-hidroxi-5,l 5-androsztadién-l 7-ont 280 ml vízmentes tetrahidrofuránban 4,34 g frissen préselt lítiummal reagáltatunk. Utána jeges hűtés közben 30 perc alatt 36 ml l-bróm-3-dimetoxi-propánt csepegtetünk hozzá. Jeges fürdőben 1,5 órán át kevertetjük, utána az elreagálatlan lítiumot kiszűrjük, és a szűrletet jeges vízbe öntjük. A csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk, és diklór-metánnal oldjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 5C 55 60 65 2
