179345. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 17Ó-(3-hidroxi-propil)-17ß-hidroxi -4-androsztén -3-on-származékok előállítására
5 179345 6 Szárítás és bepárlás után a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. így 19,9 g 17a-(3’,3’-dimetoxi-propil)-5,l 5-androsztadién-30,170-diolt kapunk olajként. 19.9 g 17a-(3’,3’-dimetoxi-propil)-5,15-androsztadién- 30,170-diolt 500 ml acetonban jeges hűtés közben 1,0 g p-toluolszulfonsawal elegyítünk, és 15 percig ke verte tjük hűtés közben. Ezt azután nátrium-hidrogén-karbonátot tartalmazó jeges vízbe öntjük, a csapadékot kiszűrjük, mossuk, és diklór-metánnal oldjuk. A szárítás és bepárlás után 19,2 g nyers 30-hidroxi-5,15-androsztadién-[ 17(0-1 *)- spiro-5’]-perhidrofurán-2’|-metilétert nyerünk olajként. 19,2 g 30-hidroxi-5,15-androsztadién-[ 17(0-1’j-spiro- 5’]-perhidrofurán-2’£-metilétert 394 ml vízmentes toluolban és 39,4 ml ciklohexanonban 3,94 g alumínium-izopropilát és 40 ml toluol elegyével kever - tetünk, és 45 percig melegítjük lassú bepárlás közben. Utána diklór-metánnal hígítjuk, híg kénsavoldattal és vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk. így 17,5 g 3-oxo-4,l 5-androsztadién- [ 17(0-1 ’)-spiro-5 ’]-perhidrofurán-2’?-metil-étert kapunk olajként. UV: e2 39 = = 16200. 17,5 g 3-oxo-4,15-androsztadién-[ 17(0-1’)-spiro-5’]perhidrofurán-2’£-metil-étert 350 ml acetonban jeges hűtés közben 35 ml krómkénsawal (amelyet 267 g króm-trioxidból 400 ml vízzel és 230 ml tömény kénsawal készítünk vízzel 1 literre feltöltve) reagáltatunk, és jeges fürdőben hűtve 30 percig kevertetjük. Utána keverés közben jeges vízbe öntjük, a csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk, és diklór-metánban oldjuk. Szárítás és bepárlás után a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. így 11,8 g 3-oxo-4,15- -androsztadién-[17(0-l’>spiro-5’]-perhidrofurán-2’-ont kapunk. A diizopropil-éter/aceton elegyből átkristályosított minta 189,5—191,5 °C-on olvad. UV: e240= = 17300. 10,0 g 3-oxo-4,15-androsztadién-[17(0-l’)-spiro-5’]- perhidrofurán-2’-ont 100 ml vízmentes dioxánban 10 ml trietil-ortoformiáttal és 10 ml dioxános kénsawal (amely 13,5 ml vízmentes dioxán és 0,48 ml tömény kénsav elegyítésével készül) elegyítünk. Szobahőmérsékleten 30 percig kevertetjük, 2 ml piridinnel elegyítjük, és éterrel hígítjuk. Az éteres fázist vízzel mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot piridintartalmú metanollal eldörzsöljük, a kivált kristályokat kiszűrjük. így 8,9 g 3-etoxí-3,5,15-androsztatrién-[ 17(0-1’j-spir 0-5’]-perhidrofurán-2’-ont kapunk, amelynek olvadáspontja 153,5— -159 °C. UV: e240 = 19800. 8.9 g 3-etoxi-3,5,15-androsztatrién-[17(0-l *)- spiro-5’]-perhidrofurán-2’-ont 201 ml acetonban oldunk, jeges fürdőben lehűtjük, 1,38 ml piridinnel, 6,36 g nátrium-acetáttal és 63,6 ml vízzel elegyítjük. Utána hozzáadunk 4,72 g N-bróm-szukcinimidet, és 15 perc alatt becsepegtetünk 6,36 ml ecetsavat. Jeges hűtés mellett 45 percig kevertetjük, éterrel meghígítjuk, és vízzel semlegesre mossuk. A szárítás és bepárlás után 10,35 g 60-bróm-3-oxo-4,15-androsztadién- [17(0-1’j-spiro-ő’]- perhidrofurán-2’-ont kapunk olajként. UV: e245 = 12700. 10,35 g 60-bróm-3-oxo-4,15-androsztadién-[17(0- -1’)- spiro-5’]perhidrofurán-2’-ont 103,5 ml dimetil-formamidban 4,67 g lítium-karbonáttal és 5,37 g lítium-bromiddal 18 órán át 100 °C-on kevertetünk. Utána jeges vízbe öntjük keverés közben, a csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk, és diklór-metánban oldjuk. A szárítás és bepárlás után a maradékot kromatografáljuk. A diizopropil-éter/aceton elegyből történő átkristályosítás után 6,5 g 3-oxo-4,6,15-androsztadién-[ 17(0-1 ’)-spiro-5,]-perhidrofuran-2,-ont kapunk, amelynek olvadáspontja 182,5-184,5 °C. UV: e2 g 4 = 27100. A 15 a,l 6a-metilén-3-oxo-4,6-androsztadién-[ 17 (0- -l’)-spiro-5’]-perhidrofurán-2’-on kiindulási anyag a következőképp állítható elő: 15 g 30-hidroxi-15a,16a-metilén-5-androsztén-17- -ont (amelyet például a 2 109 555 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságra hozatali irat szerint állítunk elő) 150 ml vízmentes tetrahidrofuránban jeges hűtés mellett 3,6 g lítiummal reagáltatunk, és utána 30 perc alatt hozzácsepegtetünk 30 ml l-bróm-3,3-dimetoxi-propánt. Jeges fürdőben végzett 2,5 óra keverés után elválasztjuk az elreagálatlan lítiumot, és a szűrletet keverés közben jeges vízbe öntjük. A kivált csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk, és diklór-metánban oldjuk. A szárítás és bepárlás után a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. így 16,8 g 17a-(3’,3’-dimetoxi-propil)-15a, - -16a-metilén-5-androsztén-30,l 70-diolt kapunk. A diizopropil-éter/aceton elegyből átkristályosított minta 153—159 °C-on olvad. 16.5 g 17a-(3’,3’-dimetoxi-propil)-15a,16a- metilén-5-androsztén-30,170-diolt 410 ml 70%-os ecetsavban 18 órát kevertetünk szobahőfokon. Utána jeges vízbe öntjük keverés közben, a kivált csapadékot kiszűrjük, kloroformmal oldjuk, és nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk. A szárítás és bepárlás után a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. így 11,5 g 30-hidroxi-15a,16a- metilén-5- -androsztén-j 17(0-1 ’)-spiro-5 ’]- perhi drof ura n-2 ’£-ol t kapunk. A diizopropil-éter/aceton elegyből átkristályosított minta 194-202 °C-on olvad. 10.5 g 30-hidroxi-15a,16a-metilén-5-androsztén-[17(0-1 ’>spiro-5’]-perhidrofuran-2’£-olt 210 ml vízmentes toluolban 21 ml ciklohexanon és 2,1 g alumínium-izopropilát 20 ml vízmentes toluollal készített elegyével keverünk, és 45 percig melegítjük lassú desztillálás közben. Utána diklór-metánnal hígítjuk, 2 n kénsavoldattal és vízzel mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. így 11,5 g nyers 15«,16a-metilén-3-oxo-4-androsztén- [ 17(0-1 ’)-spiro-5’}-perhidrofuran-2’-olt kapunk olajként. Egy preparatív rétegkromatográfiával és düzopropil-éter/aceton elegyből történő átkristályosítással tisztított minta 259-268 °C-on olvad. UV: e241 = 16500. 10.5 g 15a,16a-metilén-3-oxo-4-androsztén-[ 17(0--1 ’j-spiro-ő ’]- pe rhi dr of ur an-2 ’£-ol t 100 ml acetonban jeges hűtés mellett 10 ml krómkénsawal elegyítünk (amelyet 267 g króm-trioxid, 400 ml víz és 230 ml tömény kénsav elegyítésével, majd vízzel 1 literre történő feltöltésével készítünk), és 1 órán át kevertetjük. Keverés közben jeges vízbe öntjük, vízzel mossuk, és diklór-metánnal oldjuk. Szárítás és bepárlás után a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. így 8,2 g 15a,16a-metilén-3-oxo-4-androsztén[17(0-1’)-spiro-5’]-perhidrofuran-2’-ont kapunk. Egy diizopropil-éter/aceton elegyből átkristályosított minta 180—181 °C-on olvad. UV: e240 = 16600. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
