179343. lajstromszámú szabadalom • Eljárás depot hatású szteroid-észterek előállítására
3 179343 4 általános képlet szerinti és R,3, R,5, R16, Z, valamint R3 jelentése megegyezik az I általános képlettel kapcsolatban megadottakkal. Előnyösek továbbá a III általános képletű szteroid-észterek is, ahol a képletben R13) Z, valamint Rí, Rí, R4 és R6 jelentése megegyezik az I általános képlettel kapcsolatban megadottakkal. A találmány szerinti szteroid-észterek az eddig ismert szteroid-észterekhez képest nagyobb hatóanyagszintet biztosítanak. A növekedés max. 800%-os. Az új szteroid-észterek ugyanolyan farmakológiái tulajdonságokkal rendelkeznek, mint amilyenekkel az ismert, előállításukhoz megfelelő kiindulási anyagul szolgáló szteroid-alkoholok. Különösen erős ösztrogén, illetve gesztagén tulajdonságukkal tűnnek ki. Ismeretes, hogy protrahált hatást érhetünk el, ha a biológiailag hatásos szteroidalkoholokat hosszúláncú, elágazó vagy ciklikus zsírsavakkal észterezzük, vagy ha a biológiailag hatásos szteroidalkohol — kis szénatomszámú észtereket nagyobb szénatomszámú zsírsavakkal átészterezzük. A zsírsavak lánchosszúsága és elágazottsága a mértékadó faktor a kívánt protrahált hatás elérése szempontjából. így például undeciláttal jelentős protraháló hatást lehet elérni, de számolni kell a depóiból felszabaduló szteroidészter erősen lecsökkentett bomlása miatt a jelentős hatás csökkenéssel. Mivel valamely tercier észter elszappanosítása az észter direkt kiválásához vagy metabolizisához képest nagyon lassan zajlik le, ezért a hosszú szénláncú észterekből nemfiziológiás nagy dózist kell adni, hogy az alkohol terápiái hatását kiváltsuk, elérjük. Azt találtuk, hogy a találmány szerinti depot-hatású szteroid-észter vagy teljesen vagy majdnem teljesen elszappanosodik és ennek megfelelően nagy hatóanyagszintet szolgáltat, és hogy az I, II és III általános képletben az X és R csoport megválasztásával az elszappanosodási sebesség és ezzel a hatásidőtartama növelhető. Míg a tercier 17-hidroxi-csoport szokásos észterezése után a szteroid receptor kötése in vitro kísérletben rendszerint már nem mutatkozik, addig a találmányunk szerinti 17-hidroxi-észtereknél (Z = —X—OH) például 17-glikoíátoknál, a szteroid alkohollal összehasonlítva csak 3—4-szeresen csökkentett a receptorkötés. A találmány szerinti új észterek a megfelelő ismert észterekhez (154 744 számú holland szabadalmi leírás) képest lényegesen jobban bomlanak intravénás alkalmazás után. Ez azt jelenti, hogy a hatóanyag — a szabad hidroxi-származék — fokozott mértékben válik szabaddá. A találmány szerinti észterekből származó szabad hidroxi-származék biológiai hatása intramuszkuláris alkalmazás után 6— 10-szer nagyobb, mint a megfelelő ismert észtereké (1 017 166 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli szabadalmi leírás). A találmány szerinti észterek vegyi szerkezete tehát — az ismertekhez képest — a hatóanyag lényegesen jobb hasznosítását teszi lehetővé. Az ismert észtereknél a tercier észter nem fiziológiás nagy dózisait kell alkalmazni, hogy a szteroid-alkohol terápiás hatását elérjék. A találmányunk szerinti vegyületek farmakológiai hatását az alábbiakban ismertetjük közelebbről. a) Rhesus majmoknál vizsgáltuk intravénás alkalmazás után in vivo a d-norgesztrel-felszabadulást a d-norgesztrel-gliko-undecilátból (Ng-G-C,,) és a -gliko-heptanoátból (Ng—G—C7) és összehasonlítottuk a már ismert észterekkel (154 744 számú holland szabadalmi leírás), a d-norgesztrel-undeciláttal (Ng-C, ,) és a heptanoáttal. (A d-norgesztrel az 17a-etinil-17|3-hidroxi-18-metil-4- -ösztrén-3-on). Nőnemű rhesus majmoknak 7 naponként Ng—G— Ci , -et és Ng—C, i-et, illetve Ng—G—C7-et és Ng—C7-et adagoltunk intravénás 10 ml etanol/fiziológiás konyhasóoldattal (v/v 3 : 7). A d-norgesztrelre vonatkoztatott adag 20 /ag/állat. A plazmában a d-norgesztrel-szintet az alkalmazás után 2 napig RIA-val (Radio Immuno Assay) határoztuk meg. A következő átlagos plazmaszintet találtuk: Hatóanyag Állat ng d-Norgesztrel/plazma/vol Ng-G-C,, 1 250 Ng-C,, 1 36 Ng-G-C 7 2 600 Ng-C7 2 75 Az új d-norgesztrel-észterekben a glikolsav (G) közbeiktatásával lényegesen nagyobb bomlás érhető el intravénás alkalmazás után. b) A d-norgesztrel-leadás időtartamát és mértékét vizsgáltuk intramuszkuláris alkalmazás után páviánoknál (1) Ng-G-C, !-bői és (2) Ng-G-C7-ből és összehasonlítottuk a már ismert (3) Ng—C, 1 és (4) Ng—C7 észterekével. 2—2 nőnemű páviánnak adagoltuk intramuszkulárisan a norgesztrel-észterek 50mg-ját, (1-4) 1,0 ml olajos oldatban (ricinusolaj/benzil-benzoát = 6 :4, v/v). Az alkalmazás után 70 napig vizsgáltuk a d-norgesztrel-szintet RIA segítségével. A következő táblázat a norgesztrel-felszabadulást mutatja be a megfelelő észter bomlásának százalékában: Hatóanyag Az észter bomlása %-ban (1) Ng-G-C,, 72,7 (2) Ng-G-C7 57,5 (3) Ng-C,, 42,5 (4) Ng—C7 26,4 A táblázatból látható, hogy a találmány szerinti észterek (1) és (2) esetében a d-norgesztrel hatóanyagának a hasznosíthatósága lényegesen nagyobb mértékű. Az (1) hatóanyag szabaddá válásának időtartama 70 nap és a (2) hatóanyagé 56 nap. 5 10 IS 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
