179343. lajstromszámú szabadalom • Eljárás depot hatású szteroid-észterek előállítására
5 179343 6 c) A találmány szerinti észterek, tehát a noretiszteron-gliko-tridekanoát = NET-G—Ci 3 és noretiszteron-gliko-hexadekanoát = NET-G-Ci 6 noretiszteron-leadásának időtartamát és nagyságát hasonlítottuk össze a már ismert noretiszteron-észterekével (1 017 166 számú NSZK-beli szabadalmi leírás) (noretiszteron-nonanoát =NET-C9 és noretiszteron-undecilát = NET-C] i), 2—2 páviánnak intramuszkulárisan adagolva. Két-két páviánnak intraglutaeálisan injiciáltunk 200 mg NET-Cg-et, 200 mg NET-Cn-et, 50 mg NET—G—Ci3-at és 50 mg NET— G— Ci 6-ot. A hatóanyagokat 1 ml (50 mg) vagy 2 ml (100 mg) ricinus olaj/benzil-benzoátban (6 :4) oldottuk. A plazma noretiszteron-koncentrációját 98 napig RIA-vel határoztuk meg. A noretiszteron (NET) biológiai felhasználhatóságának következő értékeit találtuk: Hatóanyag a NET biofel- Az állat használhatójelzése sága (az iv NET-G-Cl3 %-ában) NET-C9 A 63 15,3 A 79 9,0 NET-C!, A 74 32,6 A 62 19,8 net-g-c13 A 91 181,0 A 94 187,0 NET-G-C.6 A 96 139,0 A 98 198,0 A találmány szerinti NET—G— Ci 3 és NET-G— -C16 glikoészter egyenletesebb hatóanyagszintet biztosított a vizsgált állatokban. A noretiszteron biofelhasználhatósága a glikoészter alkalmazása után 6—10-szer nagyobb, mint az ismert NET—C9 és NET-Ci 1 (2 964 537 számú amerikai szabadalmi leírás) adagolása után. A találmány szerinti depot hatású szteroid észtert úgy állítjuk elő, hogy valamely megfelelő IV általános képletű szteroid-alkoholt — ahol az A, B és C gyűrű szerkezete és az Ri3, RiS, R16 és R17 jelentése a fenti — egy Z—COOH általános képletű savval vagy ennek valamely származékával észterezési reakciók körülményei között reagáltatunk és kívánt esetben valamely kapott olyan vegyületet, ahol Z jelentése -X-O-CO-R általános képletű csoport, Z szubsztituensként -X-OH általános képletű csoportot tartalmazó vegyületté hidrolizálunk és kívánt esetben valamely olyan vegyületet, amelyben Z jelentése -X-OH általános képletű csoport, újból észterezünk egy R-COOH általános képletű savval vagy annak valamely származékával. Az észterezést a szakemberek előtt ismert módszerek szerint végezzük. így a szteroid-alkoholt közömbös oldószerben oldhatjuk és a kívánt savanhidriddel vagy savhalogeniddel valamely savas vagy bázisos katalizátor jelenlétében 0—150 °C közötti hőmérsékleten reagáltathatjuk. A szteroid-alkoholt szabad hidroxikarbonsawal vagy a hidroxi csoportján észterezett hidroxikarbonsawal, is reagáltathatjuk, ha közömbös oldószerben oldott trifluorecetsavanhidriddel való kezelést is alkalmazunk, ahol adott esetben valamely savas katalizátor is jelen lehet. A reagáltatást kb. 0-40 °C közötti hőmérsékleten végezzük. Savas katalizátorként szóba jöhet például a p-toluolszulfonsav, perklórsav, kénsav stb., bázikus katalizátornak alkalmas például a trietilamin, piridin, kollidin stb., amelyek egyben oldószerek is lehetnek. Reakcióközegnek megfelel minden közömbös oldószer előnyösek a benzol vagy benzolból levezethető oldószerek, mint például a toluol, klórbenzol, továbbá az éterek így például a dietiléter, dioxán, tetrahidrofurán, szénhidrogének így a hexán, halogénezett szénhidrogének így a metilénklorid, etilénklorid, kloroform vagy poláros oldószerek így az acetonitril és dimetilszulfoxid. Valamely hidroxi zsírsavval előállított hidroxiészter (Z=—X—OH) szabad hidroxicsoportján a primer alkoholoknál szokásos módon észterezhető. Észterezőszerként előnyösen alkalmazhatók a savanhidridek, illetve halogenidek bázikus katalizátorok jelenlétében. A reakcióhőmérséklet kb. 0—100 °C lehet. Az aciloxizsírsawal előállított aciloxizsírsavészter (Z=-X-0-CO-R) alkálifém- vagy alkáliföl dfémhídroxid katalitikus mennyiségű alkoholos oldatával alacsony hőmérsékleten kb. 0-50 °C-on rövid, 1 perctől 3 óráig terjedő reagáltatási idő alatt elszappanosítható. A reakcióelegy pótlólagosan közömbös oldó- és hígítószert így metÜénkloridot, dietílétert, tetrahidrofuránt stb.-t tartalmazhat. Kívánt esetben az elszappanosítás után kapott termék a kívánt karbonsavval második fokozatban észterezhető. Gyakran kedvező először kisszénatomszámú zsírsavval észterezett hidroxi-észtert előállítani, azután szabad hidroxi-észterré szappanosítani és csak az utolsó műveletben a kívánt lánchosszúságú sawal második fokozatban észterezni. \ 17/3-(aciloxi-glikolsv)-észtert a következőképpen is előállíthatjuk: Először krotonsavval trifluorecetsavanhidrid jelenlétében 17(3-krotonsavésztert állítunk elő. A 3-as helyen jelenlevő ketocsoport előnyösen ketál-képzéssel történő védelme után a kapott észtert káliumper manganáttal hangyasav jelenlétében, fagypont hőmérsékletén, 2,3-dihidroxi-vajsavészterré oxidáljuk, majd 0—50 °C közötti hőmérsékleten perjodátos oxidativ bontással állítjuk elő a 17-glioxálsavésztert, amely redukálva a kívánt glikolsavésziért adja, s ezt azután acilezhetjük egy RCOOH általános képletű sawal, ahol R jelentése a már megadott, végül a 3-oxo-csoportot felszabadítjuk. A permanganátos oxidációt és a perjodátos oxidativ bomlást víztartalmú közömbös oldószerben, például acetonban, te trahi drofuránban vagy dioxánban hajtjuk végié. A redukciót szokásos módon alkálifémboTanáttal vagy lítium-tri-(tercier-butoxi)alanáttal végezzük. A kívánt végtermék szerint a védett ketocsoporî.ot a glikolsavészter hí droxilcsoportjának észterezése után szabaddá tesszük. A találmány az I általános képletű szteroidészteralapú, főként depot hatású gyógyszerkészítmény előállítására is vonatkozik. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
