179323. lajstromszámú szabadalom • Eljárás halogén-szubsztituált tioacil-prolin-származékok előállítására
13 179323 14 szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni. A kivált szilárd terméket ciklohexánból átkristályosítva, a cím szerinti vegyületet kapjuk. Olvadáspontja 72—74°. 13. példa 1 -[ 3-(4-Metoxi -benzil)-tio-2-trifluormetil-propanoil]-L-prolin-terc-butilészter 6,5 g 3-(4-metoxi-benzil)-tio-2-trifluormetil-propionsav és 3,76 g prolin-terc-butilészter 500 ml diklórmetánnal készült oldatát 0°-on keverjük, és hozzáadunk 4,53 g diciklohexilkarbodiimidet. A reakciókeveréket 0°-on 30 percig keverjük, majd éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakciókeveréket megszűrjük, a szüredéket semlegesre mossuk, a szerves réteget szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A kapott terméket kovasavgél vékonyrétegen kromatografálva és 95 :5 arányú metüénklorid-etilacetát eleggyel eluálva, két nagyobb foltot találunk. Ezek Rf-értéke 0,46, illetve 0,51, és a cím szerinti termék két diasztereoizomerjének felelnek meg. 14. példa l-(3-Merkapto-2-trifluormetil-propanoil)-L-prolin A 13. példa szerint előállított 4,47 g l-[3-(4-metoxi-benzil)-tio -2-trifluormetil-propanoilj-L-prolin-terc-butilésztert és 10 ml anizolt 0°-on hütjük, és hozzáadunk előbb 100 ml trifluorecetsavat, majd 3,18 g higany(Il)-acetátot. A hűtőfürdő eltávolítása után egy óra hosszat szobahőmérsékleten keverünk, majd a reakciókeveréket vákuumban bepároljuk, és a maradékot dietiléter-hexán eleggyel digeráljuk. Az oldhatatlan anyagot vízben szuszpendáljuk, és a szuszpenzión 10 percig hidrogénszulfidot buborékoltatunk át. A csapadékot szűréssel eltávolítva és a szüredéket fagyasztva szárítva, amorf szilárd termék alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk. Kovasavgél-vékonyrétegen 7 :1 arányú benzol-ecetsav elegygyel kromatografálva, Rf-értéke 0,29—0,31. 15. példa D-3-Acetiltio-2-metil-propionsavklorid 150 g (690 mmól) l-(D-3-merkapto-2-metil-propanoil)-L-prolin 1274 ml vízzel és 426 ml tömény sósavval (5,526 mól) készült szuszpenzióját nitrogénatmoszférában keverés és visszafolyatás közben 8 óra hosszat forraljuk. A keletkezett oldatot éjjelen át szobahőmérsékleten tartjuk, majd 400 ml kloroformmal tízszer extraháljuk. Az egyesített kloroformos kivonatokat nitrogénatmoszférában vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott 81,2 g maradékhoz 176 ml (1,809 mól) ecetsavanhidridet és 180 ml piridint adunk, és a reakdókeveréket szobahőmérsékleten 20 óra hosszat állni hagyjuk, majd bepároljuk. A kapott olajos maradékot 1000 ml etilacetátban oldjuk, és az oldatot egymás után 200 ml, 5%-os sósav és telített nátriumkíorid-oldat elegyével (mosófolyadék pH-ja 2), 200 ml telített nátriumklorid-oldattal kétszer mossuk (a második mosófolyadék pH-ja 7), majd az oldószert ledesztilláljuk. Átlátszó, olajos maradékként 96,9 g (86,5%) terméket kapunk. [«]d =— 61,8“ (kloroformban). Ehhez a maradékhoz 83ml (1,173 mól) frissen desztillált tionilkloridot adunk, és a kapott oldatot szobahőmérsékleten gázfejlődés közben 18 óra hosszat keverjük. A fölös tioniÜdoridot vákuumban, 50°-os fürdőben desztillálással eltávolítva és a maradékot csökkentett nyomáson desztillálva, 56,9 g D-3-acetiltio-2-metü-propionsavkloridot kapunk. Forráspontja 0,17-0,2 Torr nyomáson 40-42°. Md5 = -42,5° (c = 2%, metanolban). 1<>. példa transz-l-[D-3-(Acetiltio)-2-metil-l--propanoil]-4-fluor-L-prolin Aj transz-1 -Karbobenziloxi-4-fluor-L-prolin 6,2 g transz-l-karbobenziloxi-4-fluor-L-prolin-metií észter 50 ml metanollal készült oldatához 0—5°-on hozzácsepegtetünk 11,5 ml 2n nátriumhidroxid-oldatot, 1 óra hosszat 0°-on hűtjük, majd éjjelen át szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. A reakciókeveréket ezután csökkentett nyomáson eredeti térfogatának felére bepároljuk, majd 100 ml vízzel hígítjuk. A vizes keveréket dietiléterrel extraháljuk, és a dietiléteres kivonatokat kiöntjük. A vizes oldatot hűtés közben híg sósavval 2 pH-ra megsavanyítjuk, majd 50 ml etilacetáttal négyszer extrahaljuk. Az etilacetátos kivonatokat egyesítve, vízmentes magnéziumszulfáton szárítva és csökkentett nyomáson bepárolva, a kívánt terméket kapjuk. Ciklohexilaminsójává alakítva tisztítjuk. Ennek a sónak az olvadáspontja 194—196°. [cjp5 = —44° (c = 1%, metanolban). A szabad savat úgy kapjuk, hogy a ciklohexilarünsót 25 ml etilacetátban 22 ml n sósav hozzáadásával szuszpendáljuk, és a vizes réteget négyszer 35 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített etilacetátos kivonatokat vízmentes magnéziumszulfáton szárítva és az oldószert csökkentett nyomáson bepárolva, a kívánt transz-1 -karbobenziloxi-4-fluor-L-prolirit kapjuk. B) transz-4-Fluor-L-prolin-hidrobromid 3 g transz-1 -Karbobenziloxi-4-fluor-L-prolin és 15 ml hidrogénbromid keverékét 30—32%-os ecetsavban 1 óra hosszat keverjük, majd hozzáadunk 150 ml vízmentes dietilétert. A kivált csapadékról az oldószert leöntve, majd a csapadékot friss dietiléterrel és végül metiletil-ketonnal digerálva, transz4- -fluor-L-prolin-hidrobromidot kapunk. Olvadáspontja 162—164° (bomlik). [°1d5 = -30° (c = 1%, metanolban). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
