179323. lajstromszámú szabadalom • Eljárás halogén-szubsztituált tioacil-prolin-származékok előállítására
C) transz-1 -[D-3-(Acetiltio)-2-metil-l --propanoil]4-fluor-L-prolin 1,9 g transz-4-fluor-L-pTolin-hidrobromid 25 ml hideg vízzel készült oldatához keverés közben 1 g nátriumkarbonátot adunk, hogy a pH-t 8,2-re állítsuk be. Ezután állandóan 5°-on való hűtés és keverés közben hozzácsepegtetünk 2,5 ml dietüéterben oldott 1,8 g D-3-acetiltio-2-metü-propionilkloridot, mialatt 25%-os nátriumkarbonát oldat hozzácsepegtetésével a pH-t 8,2—8,3-on tartjuk. A hozzáadás befejezése után a keverést és hűtést további 1 óra hosszat folytatjuk. A reakciókeveréket ezután 25-25 ml etilacetáttal kétszer extraháljuk, és ezt a kivonatot kiöntjük. A vizes réteghez 50 ml etilacetátot adunk, és keverés és hűtés közben a 2,0 pH érték eléréséig tömény sósavat csepegtetünk hozzá. A vizes réteget nátriumkloriddal telítjük, és az etilacetátos réteget elválasztjuk. A vizes réteget további 25-25 ml etilacetáttal háromszor extraháljuk, az egyesített etilacetátos kivonatokat vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, és a kívánt termék kinyerésére bepároljuk. A diciklohexilaminsót úgy állítjuk elő, hogy a kapott terméket 25 ml etilacetátban oldjuk, az oldathoz 1,8 g diciklohexilamint 35 ml etilacetátban oldva adunk hozzá, és a kivált sót szűréssel elválasztjuk. Izopropanolból átkristályosítva transz-1 -[D-3-(acetiltio)-2-metil-l -propanoi’ ]- 4-fluor-L-prolin-diciklohexilaminsót kapunk. Olvadáspontja 209-211°. [ö]q5 = —85° (c = 1%, metanolban). A szabad savat úgy nyerjük vissza, hogy a diciklohexilaminsót 5%-os káliumhidrogénszulfát-oldatban oldjuk, és etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos oldatot vízmentes magnéziumszulfáton szárítva és csökkentett nyomáson bepárolva, a kívánt transz-1 - -[ D-3-(acetütio)-2-metil-l -propanoil]4-fluor-L-prolint kapjuk. 17. példa transz4-Fluor-1 -(D-3-merkapto-2-metil-1 -propanoil)-L-prolin 4,2 ml tömény ammónia 16 ml vízzel készült hideg oldatán argont vezetünk át, és az argonatmoszférában tartott oldathoz keverés közben hozzáadunk 1,8 g transz-1 -[D-3-(acetiltio)-2-metü-l -propanoil]4- -fluor-L-prolint. A keverést további 2 óra hosszat folytatjuk, majd a reakciókeveréket etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos kivonatot kiöntjük, a vizes réteget keverjük, 30 ml etilacetátot adunk hozzá, a vizes fázist tömény sósavval megsavanyítjuk, és nátriumkloriddal telítjük. Az etilacetátos réteget elválasztjuk, és a vizes réteget 30—30 ml etilacetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített etilacetátos kivonatokat vízmentes magnéziumszulfáton szárítva és csökkentett nyomáson bepárolva, a cím szerinti vegyületet kapjuk. [a]p6 = —112° (c = 1%, metanolban). 1 -[D-3-(Acetiltio)-2-metil-l -propánod] 4,4- -difluor-L-prolin A) l-Karbobenziloxi4,4-difluor-L-prolin-metilészter 3,3 g l-karbobenziloxi4-keto-L-prolin-metilészter 80 ml metilénkloriddal készült hűtött oldatához keverés közben hozzácsepegtetünk 3,3 ml dietilamino-kéntrifluoridot. A reakciókeveréket éjjelen át szobahőmérsékleten tartjuk, majd keverés közben 100 g tört jeget adunk hozzá, és 45 percig keverjük. A szerves réteget elválasztjuk, és a vizes réteget 40—40 ml metilénkloriddal kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves kivonatokat vízmentes magnéziumszulfáton szárítva, majd csökkentett nyomáson bepárolva, a kívánt l-karbobenziloxi4,4-difluor-Lprolin-metilésztert kapjuk. 18. példa B) l-Karbobenziloxi4,4-difluor-L-prolin 5,6 g l-karbobenziloxi4,4-difluor-L-prolin-metüészter 50 ml metanollal készült oldatához 0—5°-on hozzácsepegtetünk 11,5 ml 2n nátriumhidroxid-oldatot. A reakcióelegyet 1 óra hosszat 0°-on tartjuk, majd éjjelen át szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. A reakciókeveréket ezután csökkentett nyomáson eredeti térfogatának felére bepároljuk, majd 100 ml vízzel hígítjuk, dietüéterrel extraháljuk, és a dietüéteres kivonatot kiöntjük. A vizes oldatot hűtés közben híg sósavval 2 pH-ra megsavanyítjuk, majd 50—50 ml etilacetáttal háromszor extraháljuk. Az etilacetátos kivonatokat egyesítve, telített nátriumklorid-oldattal mosva, vízmentes magnéziumszulfáton szárítva és bepárolva, a kívánt 1-karbobenziloxi- 4,4-difluor-L-prolint kapjuk. A terméket ciklohexilaminsóvá alakítás után tisztítjuk. A só olvadáspontja 180-185°. [ajj,6 = —24° (c = 1%, etanolban). A szabad savat úgy nyerhetjük vissza, hogy a ciklohexilaminsó vizes oldatához sósavat adunk, és 30—30 ml etilacetáttal négyszer extraháljuk. Az etilacetátos kivonatokat egyesítve, vízmentes magnéziumszulfáton szárítva és csökkentett nyomáson bepárolva, a kívánt l-karbobenziloxi4,4-difluor-L-prolint kapjuk. C) 4,4-Difluor-L-prolin-hidrobromid 2,4 g l-karbobenziloxi4,4-difluor-L-prolin és 12 ml hidrogénbromid keverékét 30-32%-os ecetsavban szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd hozzáadunk 300 ml vízmentes dietilétert. A reakcióelegyből a hűtés hatására kivált szilárd terméket szűréssel elválasztva és csökkentett nyomáson szárítva a kívánt 4,4-difluor-L-prolin-hidrobromidot kapjuk. Olvadáspontja 163-165* (bomlik). [®]d = “14° (c = 1%, metanolban). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
