179323. lajstromszámú szabadalom • Eljárás halogén-szubsztituált tioacil-prolin-származékok előállítására
11 179323 12 cisz-l-[D-3-(Acetiltio)-2-metil-propanoil]-4-fluor-L-prolin 4,5 g (0,021 mól) cisz-4-fluor-L-prolin-hidrobromidot 50 ml vízben 4,2 g (0,023 mól) D-3-acetil-tio-2-metil-propionsavkloriddal reagáltatunk, és a mintegy 20 percig tartó acilezés alatt a pH 8,0—8,2 értéken tartására nátriumkarbonát jelenlétében dolgozunk. További egy óra eltelte után a reakcióelegyet 50—50 ml etilacetáttal kétszer mossuk, etilacetátot rétegezünk rá, sósavval 2 pH-ra megsavanyítjuk, nátriumkloriddal telítjük, és a rétegeket elválasztjuk. A vizes fázist ismét etilacetáttal extraháljuk, és a szerves rétegeket egyesítjük, szárítjuk, és bepároljuk. Az etilacetát ledesztillálása után kapott száraz maradékot dietiléterrel eldörzsölve, majd a bepárlást megismételve, 5,4 g (93%) színtelen terméket kapunk. Olvadáspontja 146-148° (133°-on zsugorodik). [a]p6 = -132°, (c = 1%, metanolban). A termék diciklohexilaminsóját úgy állítjuk elő, hogy a cisz-l-[D-3-(acetiltio)-2-metü-propanoil-4- -fluor]-L-prolinhoz 70 ml etilacetátban diciklohexilamint adunk, mire 8,1 g só kristályosodik Id. Olvadáspontja 202-204° (187°-on zsugorodik). Md = —72° (c = 1%, metanolban). 90 ml izopropanolból átkristályosítva, 7,0 g terméket kapunk. Olvadáspontba 205—207° (190°-on zsugorodik). [tt]p6 = -74 . Az etanolból átkristályosított minta olvadáspontja és törésmutatója tovább már nem változik. 16,9 g diciklohexilaminsót káliumhidrogénszulfát oldat és etilacetát közötti megosztással szabad savvá alakítjuk vissza oly módon, hogy 60 ml, 10%-os káliumhidrogénszulfát oldatban a szabad savat 50-50 ml etilacetáttal négyszer extraháljuk. A szerves rétegeket egyesítve és szárazra párolva, 4,1 g (71%) színtelen szabad savat kapunk. Olvadáspontja 154-156° (140°-on zsugorodik. [a]p6= — 142° (c = 1%, metanolban). 7. példa 8. példa cisz-4-Fluor-l-(D-3-merkapto-2-metil--propanoil)-L-prolin 3,9 g (0,014 mól) cisz-l-[D-3-(acetiltio)-2-metil-propanoil]-4-fluor-L-prolint 9 ml tömény ammóniumhidroxidot tartalmazó 22 ml vízben hidrolizálunk. Ezután a reakciókeveréket sósavval megsavanyítjuk, és etilacetáttal extraháljuk. A szerves réteget szárazra párolva, maradékként 3,3 g üvegszerű terméket kapunk, ez 50°-on, 0,2 Torr nyomáson szárítva, lassan kristályossá válik. A terméket argon atmoszférában 20 ml etilacetáttal enyhe melegítés közben digeráljuk, 25 ml hexánnal hígítjuk, eldörzsöljük, és argon atmoszférában éjjelen át hűtjük. A terméket argon atmoszférában szűréssel elválasztva, hexánnal mosva és vákuumban szárítva, 2,8 g (85%) színtelen, cím szerinti terméket kapunk. Olvadáspontja 135—137° (129°-on zsugorodik). [“Id = —116° (c = 1%, metanolban). l-[3-(Acetfltio)-2-klór-propanoil)]-L-prolin (A izomer) 1,44 g L-prolint és 667 mg nátriumkarbonátot 17 ml vízben oldunk, és az oldatot jégfürdőben keverjük. Hozzáadunk 8,5 ml vízben oldott 2 g nátriumkarbonátot, és közvetlen utána 2,5 g 3-acetiltio-2-klór-propionsavkloridot. A jégfürdőt eltávolítva, 10 perc után csapadék keletkezik, ami 17 ml víz hozzáadására oldódik, összesen 1,5 óra elteltével a reakcióelegyet etilacetáttal kétszer extraháljuk. A vizes réteget lehűtjük, tömény sósavval megsavanyítjuk, nátriumkloriddal telítjük, etilacetáttal extraháljuk, és a kivonatot vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk. Vákuumban bepárolva, olaj alakjában 3,3 g nyers terméket kapunk. Ezt az olajat 100 g kovasavgélt tartalmazó oszlopra visszük fel, és 7 :1 arányú benzol-ecetsav eleggyel eluáljuk. A kapott 2 g terméket vízből átkristályosítva 450 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja 111-113°. [“Id = —170° (c = 1%, etanolban). 9. példa 10. példa l-[3-(Acetiltio)-2-klór-propanoil]-l^prolin (B izomer) A 9. példában kapott vizes anyalúgokat liofílizáljuk, és kovasavgélen kromatografáljuk, az eluálásra 7 :1 arányú benzol-ecetsav elegyet használva. Az ultraibonya abszorpcióval és vékonyrétegkromatográfiával homogénnek talált anyagot tartalmazó frakciókat egyesítjük, és bepároljuk. A száraz maradékot vízből átkristályosítva, 800 mg terméket kapunk. Olvadáspontja 90-109° [<*]p5 = —4° (c = 2,1%, etanolban). Az anyalúgokat fagyasztva szárítással szárazra párolva és a maradékot dietiléter és hexán elegyéből átkristályosítva 380 mg l-[3-(acetiltio)-2-klór-propanoil]-L-prolin B izomert kapunk. Olvadáspontja 108—110°. [a]p5 * + 17,6° (c=l,25%, etanolban). 11. példa 1 -[3-(Acetiltio)-2-bróm-propanoil ]-L-prolin A 10. példa szerint eljárva, de 3-acetütio-2-klór-propiomavklorid helyett 3-acetiltio-2-bróm-propionsavldoridot használva, a cím szerinti vegyületet kapjuk. Olvadáspontja 109-110°, [“1d = —162 (c = 1,39%, etanolban). 12. példa 3-(4-Metoxi-benzil)-tio-2-trifluormetil--propionsav 3,9 g 1-trifluormetil-akrilsav és 4,3 g 4-metoxi-benziltiol oldószermentes keverékét 100—110°-on egy óra hosszat keverjük, majd a reakciókeveréket 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
