179323. lajstromszámú szabadalom • Eljárás halogén-szubsztituált tioacil-prolin-származékok előállítására
9 179323 10 cióelegyhez jeget adunk, és tömény sósavval megsavanyítjuk. A savas elegyet háromszor 50 ml metilénkloriddal extraháljuk, az egyesített kivonatokat vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékként kapott olajat tisztítás céljából kétszer desztillált vízben oldjuk, az oldatot aktívszénnel kezeljük, és mikropórusú szűrőn (előbb 0,4 mikron, majd 0,08 mikron pórusú szűrőn) átszűrjük. A szüredéícet liofilizálva, színtelen üvegszerű termékként 700 mg cím szerinti vegyületet kapunk. 7 : 1 arányú benzol-ecetsav eleggyel vékonyrétegkromatografálva Rf-értéke 0,24. 6. példa cisz-4-Fluor-L-prolin-hidrobromid A) N-karbobenziloxi-4-hidroxi-L-prolin-metilészter 12,4 g (0,047 mól) N-karbobenzüoxi-4-hidroxi-L-prolint dioxán és dietiléter elegyében diazometánnal a J. Am. Chem. Soc., 79, 191 (1957) közleményben leírt módszer szerint észterezünk. A dioxán kifagyásának elkerülésére a diazometán-oldat hozzáadását 10°-on kezdjük el, és 0—2°-on fejezzük be. 100% kitermeléssel csaknem színtelen, sűrűnfolyó olajként 14,6 g cím szerinti terméket kapunk. B) N-Karbobenziloxi-4-toziloxi-L-prolin-metilészter 14,5 g (0,052 mól) N-karbobenziloxi-4-hidroxi-L-prolin-metilészter 30 ml piridinnel készült oldatához keverés közben —5 és -8° közötti hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 11 g (0,058 mól) tozilklorid 15 ml piridinnel készült oldatát. A halványsárga oldatot 3 napig hidegen állni hagyjuk, majd keverés közben 300 ml jéghideg 2 n sósavba öntjük. A kivált gyantát 200 ml kloroformmal extraháljuk. A vizes fázist további 100—100 ml kloroformmal háromszor extraháljuk. A szerves rétegeket egyesítjük, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk, mire maradékként halványsárga, sűrűnfolyó olajat kapunk. Ezt az olajat 100 ml metanolban oldjuk, vízzel 400 ml-re hígítjuk, hogy a terméket olaj alakjában leválasszuk. Beoltás, eldörzsölés és hűtés hatására az olaj fokozatosan kristályossá válik. Kitermelés 17,4 g (77%). Olvadáspontja 62—65°. 85 ml izopropanolból való átkristályosítás után 15,9 g (70%) színtelen szilárd N-karbobenziloxi-4-toziloxi-L-prolin-metilésztert kapunk. Olvadáspontja 67-69°. [“Id = —30° (c = 1%, metanolban). C) cisz-N-Karbobenziloxi-4-fluor-L-prolin-metilészter 19,1 g (0,044 mól) N-karbobenziloxi-4-toziloxi-L-prolin-metflészter 100 ml, kétszer desztillált dietilénglikollal készült szuszpenziójához argon atmoszférában, keverés közben 42°-on hozzáadunk 19,1 g (0,33 mól) vízmentes káliumfluoridot, és a kapott oldatot 20 óra hosszat 81—84°-on melegítjük. A viiágossárga oldatot lehűlése után feldolgozva, világé ssárga olajként 18,6 g (100%) cisz-N-karbobenziloxi-4-fluor-L-prolin-metilésztert kapunk. D) cisz-N-Karbobenziloxi-4-fluor-L-prolin 18,4 g (mintegy 0,44 mól) cisz-N-karbobenziloxi-4 fluor-L-prolin-metilésztert 140 ml metanolban oldunk, az oldathoz —1 és +4° közötti hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 33 ml (0,066 mól) 2 n nátriumhi iroxid-oldatot, majd 0°-on egy óra hosszat és szobahőmérsékleten éjjelen át állni hagyjuk. Az oldószernek mintegy felét rotációs bepárlón eltávolítjuk, majd az oldatot 300 ml vízzel hígítjuk, dietiléterrel mossuk, a mosófolyadékot kiöntjük, az oldatot hűtés közben 12,5 ml 1:1 arányú vizes sósavval 2 pH-ra megsavanyítjuk, és 150-150 ml etilacetáttal négyszer extraháljuk. A kivonatokat egyesítjük, 100 ml telített nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk, mire halványsárga sűrűnfolyó olajként 13,8 g terméket kapunk. Ezt 60 ml etanolban oldjuk, hozzáadunk 5,1 g ciklohexilamint 10 ml etanolban, és dietiléterrel 900 ml-re hígítjuk. Beoltás és eldörzsölés hatására kristályos cisz-N-karbobenzil oxi-4-fluor-L-prolin-ciklohexilaminsó válik ki, éjjelen át való hűtés után a termék súlya 11,0 g. Olvadáspontja 180-183° (175°-on zsugorodik). 70 ml etanolból átkristályosítva, a színtelen szilárd termék súlya 7,6 g. Olvadáspontja 185-187°. [a|p5 = —40° (c = 1%, metanolban). A ciklohexilaminsót 75 ml etilacetátban szuszpendáljuk, keverjük, és 45 ml sósavat adunk hozzá. A rétegeket elválasztjuk, a vizes fázist további 75—75 ml etilacetáttal kétszer extraháljuk, majd az egyesített szerves kivonatokat magnéziumszulfáton szárítjuk. Az oldószert ledesztillálva és a maradékként kapott szabad savat 0,2 Torr nyomáson, 45°-on szárítva, 5,7 g (49%) cisz-N-karbobenziloxi-4-fluor-L-piolint kapunk. 01/adáspontja 116—118°. E) cisz-4-Fluor-L-prolin-hidrobromid 5,5 g (0,021 mól) cisz-N-karbobenziloxi-4-fluor-L-prolint lazán ledugaszolt lombikban 28 ml, 30-32%-os ecetsavas hidrogénbromid oldattal reagálta! juk, majd 1 óra hosszat keverjük. A sárga keverélrhez 300 ml dietilétert adunk, és amikor a kivált kristályos anyag leülepedett, az éteres folyadékot dekantáljuk, és a kristályokat 300 ml friss dietiléterrel mossuk. Végül a terméket 70 ml metiletü-ketonnal vízfürdőn melegítjük, majd 2 óra hosszat hütjük, hideg metiletil-ketonnal és dietiléterrel mossuk, és vákuumban szárítjuk. Dy módon csaknem színtelen szilárd termékként 3,8 g (86%) cisz-4-fluor-Lprolin-hidrobromidot kapunk. Olvadáspontja 189—191° (bomlik). [“Id* = —19* (c = 1%, metanolban). A nyers hidrobromidsó egy részét szabad savvá alakítjuk Dowex 1—8X ioncserélő gyantán átvezetve. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
