179294. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pregn-4- én- 3-oxim-származékok előállítására
3 179294 4 A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületek egyes képviselői az A gyűrű 1(2) helyzetében etilénszerűen telítetlen kötést tartalmaznak, míg más képviselőik e helyzetben telítettek. Az (I) általános képletű vegyületek előnyös csoportját képezik azok a származékok, amelyekben Y a 9a-helyzethez kapcsolódó fluoratomoí jelent. Az (I) általános képiem uj vegyületek közül a példákban felsorolt származékokat, elsősorban a 9a-fluor- llj3,17a21-trihidroxi-16a-metil- pregn-4-én-3,20-dion-3-(O-metil-oxim)ot (szín- és anti-izomer) említjük meg. Az (I) általános képletű új vegyületeket a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy a (II) általános képletű vegyületeket - ahol A, B, Xi, X2 Y, R, Rí és az A gyűrűben levő szaggatott vonal jelentése a fenti — H2NZf általános képletű vegyületekkel — ahol Z! jelentése hidroxil-csoport, 1—4 szénatomos alkoxi- vagy cikloalkiloxi-csoport, -NHCONH2 csoport vagy —NHC02R3 általános képletű csoport, és ez utóbbiakban R2 és R3 jelentése a fenti — vagy a H2NZ* általános képletű vegyületek addíciós sójával vagy egy N2NOCl2COOH képletű vegyülettel és egy R2OH általános képletű alkohollal reagáltatjuk, és kívánt esetben a kapott (IA) általános képletű vegyületeket - ahol A, B, X1} X2, Y, R, Ri, Z’ és az A gyűrűben levő szaggatott vonal jelentése a fenti — Z’ hidroxil-csoport jelentése esetén egy észterképző reagenssel vagy egy W—N=C=0 általános képletű vegyülettel — ahol W jelentése a fenti — reagáltatjuk, vagy egy R2 alkilcsoportot elszappanosítással H atomra cserélünk le. Az (I) általános képletű vegyületek szín- és anti-izomeijeit önmagukban ismert módon, például kristályosítással vagy kromatográfiás úton választhatjuk el egymástól. Egy előnyös eljárásváltozat szerint a H2NZ’ általános képletű reagenseket savaddíciós sóik, például hidrokloridjaik formájában használjuk fel. Észterképző reagensként célszerűen a megfelelő savanhidrideket alkalmazzuk. A reakciót előnyösen szobahőmérsékleten vagy annál alacsonyabb hőmérsékleteken hajtjuk végre. Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben Rí 1—4 szénatomos alkanoil-csoportot jelent, elszappanosítással a megfelelő, Rí helyén hidrogénatomot tartalmazó származékokká alakíthatjuk Az elszappanosításhoz reagensként előnyösen nátri umhidroxidot vagy káliumhidroxidot használhatunk fel. A Z’ helyén —0CH2C02R2 általános képletű csoportot és ebben R2 helyén 1-4 szénatomos alkil-csoportot tartalmazó (IA) általános képletű vegyületeket kívánt esetben elszappanosítással a megfelelő, Z5 helyén —0CH2C02H csoportot tartalmazó származékokká alakíthatjuk. Az elszappanosításhoz reagensként előnyösen nátriumhidroxidot vagy káliumhidroxidot használhatunk fel. Az (I) általános képletű vegyületek értékes farmakológiái sajátságokkal rendelkeznek, és elsősorban igen erős allergiaellenes hatást fejtenek ki. Az (I) általános képletű új vegyületek allergiaellenes aktivitása — miként a későbbiekben ismertetésre kerülő farmakológiai vizsgálatok adatai igazolják - megközelíti, sőt egyes esetekben felülmúlja a dexametazon allergiaellenes hatását, ugyanakkor azonban az (I) általános képletű új vegyületek a dexametazonénál lényegesen kisebb mértékű gyulladásgátló Iauást fejtenek ki. Az (I) általános képletű vegyületek tehát szelektív hatással rendelkeznek, azaz az allergiaellenes hatás kiváltásához szükséges dózisban nentesek az ismert gyulladásgátló szteroidokra jellemző mellékhatásoktól. Ennek megfelelően az (I) altalános képletű vegyületek gyógyszerként alkalmazhatók, és elsősorban a szezonális vagy aperiodikus orrnyálkahártya-gyulladás, az asztma és különféle eredetű bőrkiütések (például csalánkiütés) kezelésére használhatók fel. Az (I) általános képletű vegyületek farmakológiai vizsgálatát és a vizsgálatok eredményeit az alábbiakban ismertetjük. 1. Allergiaellenes hatás vizsgálata: A vizsgálatokban összehasonlító anyagként dexametazont használtunk fel. a) Patkányon végzett passzív kután anafilaxis-kísérletek : A passzív kután anafilaxis-kísérletek során a kísérleti állatokat ugyanazon az állatfajon egy adott antigén által kifejlesztett antitestekkel oltjuk be, majd az állatoknak intravénás úton beadjuk az antigént, és így az állatok bőrfelületén antigén-antitest reakciót idézünk elő. A reakciót az antigén-injekció beadásával egyidőben injektált színezőanyag segítségével tesszük láthatóvá: ekkor az antitest-injekció beadásának helyén színes folt jelenik meg, ami az érzékennyé tett sejtek megpattanását és az ebből származó kapilláris permeabilitás-növekedést jelzi. A kísérleteket Z. Ovary módszerével [J. Immunoi. 81, 355 (1958)] végeztük. Az antitesteket tartalmazó szérum kialakítása során 25 ± 1 g testsúlyú hím egerek hátába 5 ponton, szubkután injekció formájában 20 mg alumíniumoxidon adszorbeált 50 pg ovalbumint fecskendeztünk. 8 nap elteltével az állatok vérszérumát összegyűjtöttük, és a szérum-míntákat standardizáltuk. A standardizálás során azt a legnagyobb szérumhígítást vizsgáltuk, amely minden egyes állaton körülbelül 13 mm átmérőjű folt képződéséhez vezet. A megadott kísérleti körülmények között az állatok vérszérumában IgE-antitestek alakulnak ki. \ megfelelő koncentrációra hígított vérszérum 0,1 ml-es mintáit 100 g átlagsúlyú hím patkányok hátába fecskendeztük be intradermális úton. 48 óra elteltével az állatoknak intravénás injekció formájában 0,5% ovalbumint és 1% Evans-kék színezéket tartalmazó 0,5 ml izotóniás nátriumklorid-oldatot adtunk be. 30 perc elteltével az állatokat elvéreztettük. és lemértük az állatok bőrének hátoldalán megjelenő kék folt átmérőjét. A kísérleteket 8 állatból álló csoportokon hajtottuk végre. A vizsgálandó hatóanyagot az első injekció beadása előtt 24, illetve 6 órával orális úton juttattuk az állatok szervezetébe. A védőhatás értékelése során meghatároztuk, hogy a kezelt állatok bőrén észlelhető folt átmérője a kontrollokhoz 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
