179294. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pregn-4- én- 3-oxim-származékok előállítására
5 17929< 6 viszonyítva Mny százalékkal csökken. A foltátmérőt felére csökkentő dózisokat (EDS0) az 1. táblázatban soroljuk fel. 1. táblázat Hatóanyag ED5 o mg/kg A 2. példa szerint kapott termék (anti-izomer) 2,5 A 2. példa szerint kapott tennék (szín-izomer) 1,4 Dexametazon 0,3 A dexametazon tehát e kísérletben a vizsgált vegyületeknél 8-szor, illetve 4,5-szer hatásosabb. b) Anafilaxiás sokk: A kísérleteket H. Nakamura és munkatársai módszerével [Arzneim. Forsch. 20, 1033 (1970)] végeztük. Körülbelül 30 g testsúlyú hím Swiss SPF egerek egyik hátsó lábának talpbőre alá 0,05 ml Freund-adjuvánssal készített boijűszérum-albumin-szuszpenziót (koncentráció: 10mg/ml) fecskendeztünk. 8 nap elteltével az állatoknak intravénás injekció formájában 0,3 mg borjúszérum-albumint adtunk be (az injekció térfogata 0,1 ml volt). Az állatokon halált okozó anafilaxiás sokk lépett fel. A vizsgálandó hatóanyagot az első injekció beadása előtt 24, illetve 3 órával adtuk be az állatoknak. A hatóanyagot 0,25% karboximetilcellulózt és 0,20% Pölysorbate 80-at tartalmazó vizes szuszpenzió formájában, orális úton juttattuk az állatok szervezetébe. A kísérletek során meghatároztuk azt a hatóanyagmennyiséget, amely az állatok pusztulási arányát 50%-kal csökkenti (ED5 <>)• Az észlelt eredményeket a 2. táblázatban közöljük. 2. táblázat Hatóanyag ED50 mg/kg A 2. példa szerint kapott termék (anti-izomer) 1,8 A 2. példa szerint kapott termék (szín-izomer) 1,2 A 14. példa szerint kapott termék (szín-izomer) 1,4 A 14. példa szerint kapott tennék (anti-izomer) 1,5 A 16. példa szerint kapott termék (anti-izomer) 0,8 A 16. példa szerint kapott termék (szín-izomer) 1,2 A 21. példa szerint kapott termék 0,7 Dexametazon 1,7 A felsorolt adatok alapján a vizsgált (I) általános képletű vegyületek a dexametazonéhoz hasonló aktivitással rendelkeznek. 2. Gyulladásgátló hatás vizsgálata: A vegyületek gyulladásgátló hatását granulómakeltéssel vizsgáltuk. A kísérleteket R. Meier és munkatársai módszerével [Experientia 6, 469 (1950)] végeztük, a módszert azonban a következőképpen módosítottuk: 100—110 g testsúlyú standard Wistar nőstény patkányok mellkasi bőre alá két, egyenként 10 mg súlyú gyapotvatta-pasztillát ültettünk be. A hatóanyagot orális úton adtuk be az állatoknak. A hatóanyag beadását közvetlenül a vattapasztilla beültetése után kezdtük meg, és az állatoknak két napon át naponta kétszer adtunk be gyulladásgátló hatóanyagot. Az utolsó hatóanyag-dózist követő 16 óra elteltével (azaz a kísérlet harmadik napján) az állatokat leöltük. A vattapasztillákat a környező granulómás szövettel együtt kiemeltük és lemértük. Ezután a mintát 18 órán át 60°C-on tároltuk, majd ismét lemértük. A granulóma súlyának meghatározása érdekében a mért értékből kivontuk a vattapasztilla súlyát. A kísérletsorozatban az (I) általános képletű vegyületek aktivitását a dexametazon hatásával hasonlítottuk össze. A granulómaképződést 50%-kal gátló dózis-értékeket (EDS0) a 3. táblázatban közöljük. 3. táblázat Hatóanyag ED50 mg/kg A 2. példa szerint kapott termék (szín-izomer) 2 A 2. példa szerint kapott termék (anti-izomer) 2,6 A 14. példa szerint kapott termék (szín-izomer) 3,5 A 16. példa szerint kapott termék (szín-izomer) 5 A 21, példa szerint kapott termék 2,5 Dexametazon 0,05 A felsorolt adatok szerint a vizsgált (I) általános képletű vegyületek a dexametazonénál 40-100-szor gyengébb gyulladásgátló hatással rendelkeznek. A farmakológiai kísérletek eredményei azt igazolják, hogy az (I) általános képletű új vegyületek szelektív allergiaellenes hatással rendelkeznek. Az (I) általános képletű új vegyületeket — elsősorban a példákban felsorolt származékokat, köztük a szín- vagy anti-9a-tluor-11/3,17a,21 -trihidi oxi- 6a-metil-pregn -4-én-3,20-dion-3-(O-metil-oxim)ot gyógyászati készítményekké, például orálisan, rektálisan, parenterálisan vagy helyileg (bőrre vagy nyálkahártyára felvive) alkalmazható kompozíciókká alakíthatjuk. A gyógyászati készítmények a humán gyógyászatban általánosan alkalmazott, szilárd vagy folyékony gyógyszerformák, például tabletták, drazsék, zselatin kapszulák, granulátumok, kúpok, injekciós 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
