179275. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11-dezoxi- 16-ariloxi- kisomega-tetranorprosztaglandinok előállítására
7 179275 8 számú dél-afrikai szabadalmi leírás). Azt is kimutatták, hogy luteolízis mehet végbe a PGF2a adagolásának következtében [Labhsetwar, Nature, 230., 528. (1971.)] és így a prosztaglandinok olyan módon szabályozzák a termékenységet, hogy nincs szükség a sima izmok izgatására. A PGE és PGF2 vegyületek kitűnő antiarrhythmiás szerek, [Forster és munkatársai, Prostaglandins, 3., 895. (1973.)]. Erre a célra a vegyületet intravénás infúzióval adagolják percenként 0,5- -500 ji/kg mennyiségben, amíg a kívánt hatást el nem érik. Amint a fentiekben már említettük, a PGE vegyületek hatásos antagonistái a szabad zsírsavak efedrinnel indukált mobilizálódásának. Ezért ezek a vegyületek nagyon jól alkalmazhatók a kutatásokban mind in vitro, mind in vivo végzett olyan kísérletekben emlősökön, így az emberen, valamint nyulakon és patkányokon, amelyek az abnormális lipid mobilizációt és magas szabad zsírsav szintet okozó megbetegedések, például a diabetes mellitus, keringési megbetegedések és hipertireózis feltárását, megelőzését, a tünetek enyhítését és a betegség meggyógyítását célozzák. A PGE és PGB vegyületek elősegítik és meggyorsítják a felhámsejtek és keratin növekedését emberen és állatokon, így hasznos háziállatokon, egyéb állategyedeken és laboratóriumi állatokon. Ezért ezek a vegyületek jól használhatók megsérült bőr, például megégett, sebes, horzsolt bőr, operált sebek gyógyulásának elősegítésére. Ezek a vegyületek elősegítik a bőr autotranszplantátum tapadását és növekedését, különösen a kis, mély (Davis) transzplantátumokét, amelyeket arra szánnak, hogy a bőmélküli felületeket ezt követő, inkább kifelé tartó, mint kezdődő növekedéssel fedjék be, és késleltessék a homotranszplantátumok lelökődését. A felhámsejtek növekedésének elősegítése céljából ezeket a vegyületeket előnyösen helyileg alkalmazzák azon a helyen vagy közel ahhoz a helyhez, ahol a sejtnövekedés és keratinképződés kívánatos, előnyösen aeroszol folyadékként vagy mikronizált porként, izotóniás vizes oldat alakjában nedves borogatások esetén vagy pedig a szokásos, gyógyászatilag elfogadható hígítószerekkel kombinálva folyadék, krém vagy kenőcs alakjában. Bizonyos esetekben, például akkor, ha jelentős folyadékveszteség van így például nagy kiterjedésű égések vagy egyéb okokból bekövetkező bőrveszteség van, előnyös az általános adagolás. Különösen helyileg alkalmazva ezek a prosztaglandinok előnyösen kombinálhatok antibiotikumokkal, így gentamicinnel, neomicinnel, polimixin B-vel, bacitracinnal, szpektinomicinnel, tetraciklinnel és oxitetraciklinnel, egyéb antibakteriális szerekkel, így mafenid-hidrokloriddal, szulfadiazinnal, furazóliumkloriddal és nitrofurazonnal, valamint kortikoszteroidokkal, így hidrokortizonnal, prednizolonnal, metilprednizolonnal és fluprednizolonnal, ezek mindegyikét olyan koncentrációban alkalmazzák a kombinációban, amilyen koncentrációban egyedül szokás alkalmazni őket. A szintetikus gyógyászati szerek előállításában a fő szempontok közé tartozik a természetben előforduló vegyületek olyan analógjainak az előállítása, amelyeknek fiziológiai hatása nagyon szelektív és a hatás tovább tart. A vegyületeknek olyan sorozatában, mint a természetben előforduló prosztaglandinok, amelyeknek hatásspektruma extrémen széles, egyetlen vegyület szelektivitásának növelése általában egy fiziológiai hatás fokozását és a többi hatás csökkentését foglalja magában. A szelektivitás növelésével a természetes prosztaglandinok esetében várható a súlyos mellékhatások, különösen a természetes prosztaglandinok rendszeres szedésekor gyakran megfigyelt gasztrointesztinális hatások enyhülése. Megnövelt szelektivitás és hatástartam elérése céljából sok kutató figyelmét a metilcsoporttal végződő oldallánc utolsó öt szénatomjának a molekuláris megváltoztatására összpontosította. Az egyik módosítás abban áll, hogy a rövid oldallánc végéről I- 4 szénatomot eltávolítanak és a lánc végére ariloxi- vagy heteroariloxicsoportot visznek fel. Az ilyen típusú vegyületeket például az 1 350 971 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban, a 73/06462 számú nyilvánosságra hozott holland szabadalmi bejelentésben és a 806 995 számú belga szabadalmi leírásban ismertették. A természetes prosztaglandinok 11-dezoxi-analógjait szintén leírták például a 766 521 számú belga szabadalmi leírásban és a 2 103 005 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságra hozatali iratban. Azt találtuk, hogy az alábbiakban ismertetett II- dezoxi-analógok hatásosabbak, hatásuk hosszantartóbb, szelektívebbek és más hatásúak, mint a természetes prosztaglandinok 11-dezoxi-analógjai. A szerkezet és hatás közötti összefüggések a prosztaglandinok esetében a tudomány mai állásánál azonban nem teszik lehetővé, hogy megmagyarázzuk a szelektivitás megfigyelt megnövekedését all -dezoxi-vegyületekben. A találmány értelmében az I általános képletű, optikailag aktív vegyületeket, azok optikai antipódjait és racemátjait állítjuk elő, ahol X és M oxocsoportot vagy pedig XII vagy XIII képletű csoportot jelent, W egyes kötést vagy cisz kettős kötést képvisel és Z egyes kötést, transz kettős kötést vagy egy hármas kötést jelent, azzal a feltétellel, hogy ha Z hármaskötést jelent, W cisz kettős kötést képvisel, Y jelentése 5-tetrazolilcsoport, XIV általános képletű csoport, ahol R’ hidrogénatomot vagy p-bifenililcsoportot jelent, Y jelenthet továbbá XV általános képletű csoportot, ahol R” benzoil- vagy 1—4 szénatomos alkilszulfonil-csoportot képvisel, Ar fenil-, klórfenil- vagy 1—4 szénatomos alkilfenil-csoportot képvisel. A tetrazol-vegyületek közül előnyösek a XXX és XXXI általános képletű vegyületek, különösen azok, amelyekben X ketocsoportot és Ar tolil-, előnyösen 5 10 15 20 2'5 30 35 40 45 50 55 60 65 4
