179275. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11-dezoxi- 16-ariloxi- kisomega-tetranorprosztaglandinok előállítására
9 179275 10 m-tolilcsoportot jelent. Az előnyös vegyületek a 15a- és 15/3-hidroxi- és 2-dekarboxi-2-(tetrazol-5-il)-9,15-dioxo-16-m-toliloxi-5-cisz-l 3-transz-w-tetranorprosztadiénsav és a megfelelő 13,14-dihidro-PGEi vegyületek. A savak és észterek közül előnyösek a XXXII és XXXIII általános képletü vegyületek és ezek optikai antipódjai, különösen azok, amelyekben R' hidrogénatomot vagy p-bifenililcsoportot, Ar fenil- vagy tolil-, előnyösen m-tolilcsoportot és X ketocsoportot jelent. Előnyösek a 15a- és a 15/3-hidroxi- és 15-oxo-9-oxo-16-m-toliloxi-5-cisz-13-transz-co-tetranorprosztadiénsavak és ezek optikai antipódjai, p-bifenililészterei és ezek optikai antipódjai és a megfelelő 13,14-dihidro-PGEi vegyületek és ezek optikai antipódjai. Érdeklődésre tarthatnak számot azok a fenti vegyületek, amelyekben a m-tolilcsoport helyett fenücsoport van. Különösen előnyös vegyület az ent-9-oxo-15a-hidroxi-16-fenoxi- 5-cisz-13-transzw-tetranorprosztadiénsav. Érdeklődésre tarthatnak számot továbbá a XXXIV általános képletű savak, különösen azok, amelyekben Ar fenil-csoportot és X oxo- vagy a-hidroxilcsoportot jelent. Általában előnyös, ha R' hidrogénatomot jelent. Előnyös vegyület a 9-oxo- és 9a-hidroxi-15-hidroxi-16-fenoxi-o>tetranorproszta-5-cisz-én-13-insav. Előnyösek a XXXV általános képletű amidok is, ahol M vagy X ketocsoportot, R” benzoil- vagy metilszulfonilcsoportot és Ar tolil-, különösen m-tolilcsoportot vagy fenilcsoportot képvisel. A tetrazol-vegyületek főképpen termékenységet szabályozó szerekként, magzatelhajtószerekként és szülési fájdalmakat keltő szerekként használhatók. Szülési fájdalmak keltésére a vegyületeket intravénás infúzió alakjában adagoljuk percenként körülbelül 0,01—50 /ig/testsúly kg sebességgel addig, amíg a szülés második szakasza be nem fejeződik. A peteérés szabályozására a vegyületeket rendszeresen adagoljuk körülbelül 0,01-20 mg/testsúly kg mennyiségben. A savak és az amidok főképpen fekélygátló szerekként használhatók. Gyomorfekélyek kezelésére ezeket a vegyületeket orálisan adagoljuk tabletták vagy kapszulák alakjában napi 0,2-20 mg/kg menynyiségben. A 9-oxo-15a- vagy ß-hidroxi-16-fenoxi-5- -cisz-13-transz-tetranorprosztadiénsavak, azok p-bifenililészterei és mindkettőjük optikai antipódjai különösen fekélygátló és kiválasztást gátló szerekként használhatók. A vegyületeket általában orálisan adagoljuk 0,1-100 jug/testsűly kg mennyiségben. À találmány szerinti eljárással előállítható 11-dezoxi-vegyületek meglepő módon jó sima izmokat ingerlő hatást mutatnak amint azt a szülési fájdalmakat vagy abortuszt megindító és a menstruációs ciklust szabályozó képességük mutatja. Ezzel ellentétben a ll-dezoxi-PGEj jóformán egyáltalán nem mutat sima izmokat ingerlő hatást. A találmány értelmében az alábbi módon állítjuk elő a találmány szerinti vegyületeket. Amint azt a csatolt rajz szerinti A) reakcióegyenlet-sorozat mutatja, az első lépés (1 -*■ 2) az ismert 1 képletű vegyület (Corey és Ravindranathan, Tetrahedron Lett., 1971., 4753.) és a megfelelő 3-keto-foszfonát közötti kondenzációs reakció, amelynek során a 2 képletű enon keletkezik. A keto-foszfonátot általában a megfelelő karbonsavészter és diaitólmetilfoszfonát kondenzációjával állítjuk elő. Úgy járunk el, hogy a kívánt metilésztert dimetiletilfoszfonáttal kondenzáljuk. Ezután a 2 általános képletű enont cinkbórhidriddel vagy valamely gátolt alkilbórhidriddel, így lítiumtrietübórhidriddel vagy kálium-tri-szek-butilbórhidriddel 3 általános képletű enollá redukáljuk. Ez a redukció az epimerek keverékét szolgáltatja, a további reakciókhoz mindkét epimert felhasználhatjuk szubsztrátumként, A 3 általános képletű vegyületeket olyan prosztaglandin-analógok előállítására használjuk, amelyek a 15-ös helyzetű szénatomon a-hidroxilcsoportot tartalmaznak, a 3 általános képletű vegyület epimeijét pedig olyan prosztaglandin-analógok előállítására, amelyek a 15-ös helyzetű szénatomon /3-hidroxilcsoportot tartalmaznak. Ezen túlmenően a Ci 5-epimerek keverékéből a 15-keto-prosztaglandin-analógokat állítjuk elő. A hidrides redukcióban kapott epimereket oszlopkromatográfia, preparatív .vékonyrétegkromatográfia vagy preparatív nagynyomású folyadék kromatográfia segítségével választjuk szét. A redukciós reakcióban oldószerként általában étereket, így tetrahidrofuránt vagy 1,2-dimetoxietánt vagy acetonitrilt alkalmazhatunk. A 2 általános képletű enonokat katalitikus hidrogénezéssel a 6 általános képletű ketonokká redukálhatjuk amelyek a találmány szerinti 13,14-dihidro-prosztaglandin-analógok előállításának alkalmas kiindulási anyagai. Ezt a redukciót homogén katalizátorral, így trisz-trifenilfoszfinródiumkloriddal vagy heterogén katalizátor rendszerrel, így platinával, palládiummal vagy rádiummal valósíthatjuk meg. Az, hogy a redukciót milyen fázisban valósítjuk meg, nem kritikus, ahogyan ez majd az alábbiakból is kitűnik. A 2 általános képletű enonokat bórhidrid-ionnal is redukálhatjuk, ekkor a 7 általános képletű alkohol és az alkohol CiS-epimerjének keverékét kapjuk egyetlen lépésben, vagy eljárhatunk úgy is, hogy a 3 általános képletű enolt katalitikusán redukáljuk, ekkor ugyanazt az epimer keveréket kapjuk. A 3 általános képletű vegyület 4 általános képletű vegyületté történő átalakítása magában foglalja a szabad hidroxilcsoport valamely savval szemben labilis csoporttal (Rí) való megvédését. Bármely, savval szemben kielégítően labilis csoport megfelel erre a célra, a legáltalánosabban azonban a 2-tetrahidropiranil- vagy dimetil-terc-butilszililcsoportot használhatjuk, amelyeket 2,3-dihidropiránnal és valamely savas katalizátorral, általában p-toluolszulfonsawal vízmentes közegben végzett kezeléssel, illetve dimetil-terc-butilszililkloriddal és imidazollal végzett kezeléssel vihetünk be a molekulába. A 4 általános képletű vegyületek 5 általános képletű vegyületekké történő átalakítása a 4 általános képletű lakton redukciója az 5 általános képletű hemiacetállá valamely alkalmas redukálószer, így diizobutü-alumíniumhidrid segítségével, valamely közömbös oldószerben történik. A reakciót előnyösen alacsony hőmérsékleten, általában —60 —80 °C-on valósítjuk meg. A redukció azonban nem megy tovább magasabb hőmérséklet alkalmazása esetén sem. Kívánt esetben az 5 általános képletű vegyuletet oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. Amint az 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
