179275. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11-dezoxi- 16-ariloxi- kisomega-tetranorprosztaglandinok előállítására
23 179275 24 tunk át a találmány szerinti 13,14-dihidro-2-sorozatba tartozó prosztaglandinokká. 5. példa 2-[5a-Hidroxi-2iS-(3a-/tetrahidropiran-2-iloxi/-4-m-toliloxi-1 -transz-buten-l-il)-ciklopent-la-il]-acetaldehid-7-hemiacetál (5) 2,0 g (4,95 mmól) 2-[5a-hidroxi-2/3-(3a-/tetrahidr o pi ran-2-iloxi/-4-m- toliloxi-1 -transz-buten-1 -il)-ciklopent-la- il]-ecetsav-7-lakton (4) 50 ml száraz toluollal készített oldatát száraz nitrogén atmoszférában —78 °C hőmérsékletre hűtjük. Ehhez a lehűtött oldathoz 6,8 ml 20%-os, n-hexánnal készített diizobutilalumíniumhidrid-oldatot adunk cseppenként olyan sebességgel, hogy a belső hőmérséklet soha ne emelkedjen —65 °C fölé (20 perc). A reakcióelegyet további 40 percen át keverjük —78 °C hőmérsékle* ten, majd a gázfejlődés megszűnéséig vízmentes metanolt adunk hozzá, és a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. A reakcióelegyet 100 ml éterrel egyesítjük, 4 x 20 ml 50%-os nátriumkáliumtartarát-oldattal mossuk, nátriumszulfáttal szárítjuk és betöményítjük. így 2,2 g nyers 2-[5ahidroxi-2ß-(3a-/tetrahidropiran-2-iloxi/- 4-m-toliloxi-1 -transz-buten-1 -il)-ciklopent-1 a-il ]-acetaldehid-7-hemiacetált (5) kapunk. Ezt a nyers terméket szilikagél oszlopon kromatografálva (Baker „Analyzed” reagens) tisztítjuk, az eluálást éterrel és etilacetáttal végezzük, így 1,7 g tiszta terméket kapunk. A termék a 7-hemiacetálok epimer keveréke, ahol a hemiacetálban levő hidroxilcsoport a- vagy ^-konfigurációjú. A 4. példa szerinti módon előállított 7-laktonok hasonlóképpen eljárva alakíthatók 7-hemiacetálokká. 6. példa 9a-Hidroxi-15 a-(tetrahidropiran-2-iloxi)-16-m-tolfloxi-5-cisz-13-transz-co-tetranorprosztadiénsav (10) 2,28 g (5,16 mmól) (4-karboxi-n-butil)-trifenilfoszfóniumbromid 20 ml dimetilszulfoxiddal készített oldatához száraz nitrogén atmoszférában hozzáadunk 4,25 ml (9,8 mmól) 2,3 m, dimetilszulfoxiddal készített nátriummetilszulfinilmetid-oldatot. Ehhez a vörösszínű ilid-oldathoz cseppenként hozzáadjuk 10 perc alatt 500 mg (1,29 mmól) 2-[5a-hidroxi-20-(3ot- /tetrahidropiran-2-iloxi/-4-m-tolüoxi-lt r ansz-buten-1 -il)- ciklopent- la-il]-acetaldehid-7-hemiacetál (5) száraz dimetilszulfoxiddal készített oldatát. A reakcióelegyet további 1 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd jeges vízbe öntjük. A lúgos vizes oldatot 2 x 30 ml etilacetáttal mossuk, és pH-ját 10%-os vizes sósav-oldattal körülbelül 3-ra beállítjuk. A savas oldatot 3x40 ml etilacetáttal extraháljuk, és az egyesített szerves extraktumokat 1 x 20 ml vízzel mossuk, nátriumszulfáttal szárítjuk és szárazra pároljuk. A kapott száraz maradékot etilacetáttal eldörzsöljük, és a szűrletet betöményítjük. így 1,5 g nyers 9cr-hidroxi-15a-(tetrahidropiran-2-iloxi)- 16-m-toliloxi-5-cisz-13-transz-w-tetranorprosztadiénsavat (10) kapunk, amelyet oszlopon végzett kromatografálással tisztítunk, eluensként kloroformot és etilacetátot alkalmazva. A kevésbé poláris szennyezések eluálása után 388 mg tiszta terméket (10) gyűjtünk össze. IR-spektrum (CHC13): erős abszorpciós sáv 1720 cm*1-en, amely karbonilcsoport jelenlétére utal. Hasonlóképpen eljárva az (5) vegyületet érintkezésbe hozhatjuk [4-(tetrazol-5-il)- n-butilj- és [4-{N-szubsztituált karboxamid)-n-butilj- trifenilfoszfóniumbromiddal, így a megfelelő tetrazolt és N-szubsztituált karboxamidokat kapjuk. Egyéb 5. példa szerinti vegyületeket is reagáltathatunk a fenti trifenilfoszfóniumbromidokkal, így a megfelelő vegyületek képződnek. 7. példa 9-Oxo-15<*-(tetrahidropiran-2-iloxi)-16-m-toliloxi-5-cisz-13-transz-w-tetranorprosztadiénsav (12) 388 mg (0,825 mmól) 9a-hidroxi-15a-(tetrahidropiran-2-iloxi)- 16-m-toliloxi-5-cisz-13-transz-tetranorprosztadiénsav (10) 25 ml reagens acetonnal készített, nitrogén atmoszférában -10 °C hőmérsékletre hűtött oldatához cseppenként hozzáadunk 0,34 ml (0,9 mmól) Jones-féle reagenst. A reakcióelegyet 3 percen át -10 °C hőmérsékleten tartjuk, majd hozzáadunk 2 csepp 2-propanolt, és a reakcióelegyet további 5 percen át keverjük, ekkor 75 ml etilacetáttal egyesítjük, 3 x 20 ml vízzel mossuk, nátriumszulfáttal szárítjuk és betöményítjük. így 400 mg nyers 9 -oxo-15a-(tetrahidropiran-2-iloxi)-16-m- toliloxi-5- -cisz-3-transz-cu-tetranorprosztadiénsavat (12) kapunk, amelyet további tisztítás nélkül felhasználhatunk a további reakcióhoz. A 6. példa szerinti többi vegyületet hasonló módon alakíthatjuk át a megfelelő 9-oxo-vegyületekké. 8. példa 9-Oxo-l 5a-hidroxi-l 6-m-tolüoxi-5-cisz-13-transz-w-tetranorprosztadiénsav (13) 400 mg (0,95 mmól) nyers 9-oxo-15a-(tetrahidropiran-2-íloxi)-l 6-m-toliloxi-5-cisz- 13-transz-w-tetranorproaztadiénsav (12) 30 ml 65 :35 arányú jégecet-víz eleggyel készített oldatát 18 órán át keverjük nitrogén atmoszférában 25 °C hőmérsékleten, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
