179275. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11-dezoxi- 16-ariloxi- kisomega-tetranorprosztaglandinok előállítására
3 179275 4 azt a sztereoizomert jelölik, amely ugyanolyan abszolút konfigurációjú, mint a megfelelő, az emlősök szöveteiben előforduló prosztaglandiné. Az optikai antipódban az összes fentiekben említett aszimmetriacentrum abszolút konfigurációja megfordul. Valamely epimerben egy vagy több, azonban nem az összes centrum konfigurációja fordul meg így például a 15-epi-PGF2a 15-ös helyzetben levő hidroxilcsoportjának a konfigurációja R, ezt a XXIX képlet mutatja. Megjegyezzük, hogy csak a 15-ös helyzet konfigurációja fordul meg és az egyéb aszimmetria centrumok, így a 8-, 9-, 11- és 12-helyzetekben az abszolút konfiguráció megegyezik a természetben az emlősökben előforduló PGF2q konfigurációjával. Az epimerek racém keverékei is előfordulhatnak, például akkor, ha a 15-keto-PGF2a-t cinkbórhidriddel vagy valamely gátolt alkilbórhidriddel redukálják, a keletkező termék a 15a-hidroxi- és 150-hidroxi-PGF2a racém keveréke. A PGE,, PGE2 és a megfelelő PGFa, PGF0, PGA és PGB vegyületek és sok származékuk, így észtereik acilátjaik és farmakológiailag elfogadható sóik különösen jól indukálnak számos biológiai reakciót. Ezek a vegyületek ezért gyógyászati célokra alkalmasak (Bergstrom és munkatársainak fenti cikke). Az ilyen biológiai reakciók közül néhány az alábbi: szisztémikus artériás vérnyomáscsökkentés PGF/3, PGE és PGA vegyületek esetében, ahogyan ezt patkányokon és kutyákon a szívbe bevezetett kanüllel mért eredmények mutatják, vérnyomásfokozó hatás PGFa vegyületek esetében, sima izomzat ingerlése, amint azt tengerimalac ileumának, nyúl duodenumának vagy vastagbél darabokon végzett kísérletek eredményei mutatják, egyéb sima izmot ingerlő szerek hatásának fokozása, zsírbontást gátló hatás, amint azt szabad zsírsavak epinefrinnel indukált mobilizálásának antagonizmusa vagy izolált patkány zsírcsomókból a glicerin spontán felszabadulásának gátlása szemlélteti, gyomornedv elválasztásának gátlása PGE és PGA vegyületek esetében, amint ezt kutyákon élelemmel vagy hisztamin infúzióval ingerelt elválasztással végzett kísérletek eredményei mutatják, központi idegrendszerre gyakorolt hatás, görcsoldás és a légzés megkönnyítése asztmatikus esetekben, vérlemezkék adhéziójának a csökkentése, amint azt a vérlemezkék üveghez való tapadása mutatja és a vérlemezkék aggregálódásának és a számos fizikai inger például ütőér sérülés által kiváltott vérrög képződés gátlása PGE és PGB vegyületek esetében az epidermáüs proliferáció és elszarusodás serkentése amint azt csirkeembrió és patkánybőr szegmensek kultúrájához való hozzáadás esetén megfigyelték, és PGF2 és PGE vegyületek esetében luteoütikus aktivitás, ezt hörcsögökön és patkányokon végzett kísérletek mutatják. A prosztaglandinok számos betegség és nem kívánatos fiziológiai állapot megelőzésére, gyógyítására és enyhítésére használhatók madarak és emlősök, így háziállatok és egyéb állatok, laboratóriumi állatok, például egerek, patkányok, nyulak és majmok esetében, valamint a humán gyógyászatban. így például ezek a vegyületek, különösen az E-sorozatba tartozók hörgőtágítókként alkalmazhatók emlősökön és az emberen is [Cuthbert, Brit. Med. J., 4., 723-726., (1969)]. A vegyületeket nasalis decongestiv szerekként 1 ml farmakológiailag alkalmas folyékony hordozóanyagra számítva körülbelül 10 Mg körülbelül 10 mg mennyiségben vagy aeroszol permetként alkalmazzák, mindkét esetben helyileg. A PGE vegyületek az asztma kezelésében hasznosak, minthogy hörgőtágítók és/vagy mediátorok, így az SRS-A és a hisztamin inhibitorai, amelyek valamely antigén-antitest komplexszel aktivált sejtekből szabadulnak fel. Így ezek a vegyületek görcsoldók és a légzést könnyítik például tüdőasztma, hörghurut, hörgőtágulat, tüdőgyulladás és tüdőtágulat esetében. Ilyen célokra ezeket a vegyületeket különböző módokon, számos adagolási egység alakjában adagolják, például orálisan tabletták, kapszulák vagy folyadékok, rektálisan kúpok alakjában, parenterálisan sürgős esetekben előnyösen intravénásán, inhalálással aeroszolok vagy belélegeztető készülék esetén oldatok alakjában vagy befúvás esetén por alakjában. Az adagolás naponta 1-4-szer körülbelül 0,01—5 mg/testsúly kg. Ezeket a prosztaglandinokat előnyösen kombinálhatjuk egyéb asztmaellenes szerekkel, így szimpatikus működést fokozó szerekkel (izoproterenol, fenilefrin, efedrin stb.), xantin-származékokkal (teofillin és aminofillin) és kortikoszteroidokkal (ACTH és prednizolon). Ezeknek a vegyületeknek az alkalmazását a 68/1055 számú dél-afrikai szabadalmi leírás ismerteti. A PGE és PGA vegyületek jól használhatók emlősök, így emberek és állatok esetében a túlzott mértékű gyomorsavelválasztás csökkentésére és szabályozására és ezáltal a gasztrointesztinális fekély képződés csökkentésére és elkerülésére és a gasztrointesztinális traktusban már jelenlevő ilyen fekélyek gyógyulásának gyorsítására [Shaw és Ramwell: Worchester Symposium on Prostaglandins, Wiley (New York) 55-64. (1968.)]. Erre a célra a vegyületeket parenterálisan adagolják injektálással vagy intravénás infúzióval, ahol infúzió esetén az adag percenként körülbelül 0,1 Mg - körülbelül 500 Mg/testsúly kg vagy a teljes napi adag injektálással vagy infúzióval körülbelül 20 mg/testsúly kg. A PGE vegyületek előnyösen alkalmazhatók, ha a vérlemezkék aggregálódásának meggátlása, a vérlemezkék adhézív jellegének csökkentése vagy emlősökben, beleértve az embert is, nyulakban & patkányokban a vérrög képződésének megelőzése vagy a vérrög eltávolítása a kívánatos [Emmons és munkatársai, Brit. Med. J., 2., 468^72. (1967).)]. Ezek a vegyületek például a szívizomzat infarktusainak megelőzésére és kezelésére, a műtét utáni trombózis kezelésére és megelőzésére, a műtétet követően az átültetett ér átjárhatóvá válásának elősegítésére és olyan állapotok, mint az atherosclerosis, arteriosclerosis, véralvadás lipémia következtében fennálló hiányának és egyéb olyan klinikai állapotok kezelésére használhatók, amelyekben a kórok a lipid egyensúlyzavar vagy hiperlipidémia. Ilyen célokra ezeket a vegyületeket rendszeresen adagolhatják. Gyors reakció kiváltására, különösen sürgős esetekben a vegyületeket előnyösen intravénásán adagolják. A napi adag körülbelül 0,005 és körülbelül 20 mg/testsúly kg közötti. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
