179190. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új fentiazinszármazékok előállítására
179190 A találmány szerinti I általános képletü fentiazinszurmazékokat agy állítjuk elő, hogy a 2-trifluor-metil-10£3-Z4-/2- -hidroxietil/-piperazinil~lJ-propil%-fentiazint /flufenazin/ valamely Illa, b vagy c képletü karbonsavval vagy annak észterképzésre alkalmas reakciókepes származékával - mint amilyenek például az alkálisók, savkloridok, savanhidridek, vegyes savanhidridek, savazidok? aktiv észterek - reagáltatva észterré alakítjuk. Az észterezest végezhetjük közömbös oldószerben, például benzolban, toluolban, kloroformban vagy diklóretánban, és alkalmazhatunk savmegkötő szereket, mint például trietilamint, pridint is. A kapott észterbázisokat adott esetben terápiásán alkalmazható savaddicióa sóvá alakíthatjuk, illetve sóikból felszabadíthatjuk. A lile képletü kiindulási vegyület az irodalomban ismert L.J. T. Harrison, B. Levis, P. Belsőn, W. Rooks, J. Med. Chem. 131 203 /1970/7» a Illa és Illb ariloxi-izovajsavak részben szintén ismertek, miç uj képviselőiket a megfelelő fenolból vagy naftolból önmagában ismert módon nyerhetjük£Bargellini, Gazz, Chim. Ital., ^6, 334 A906/J. A fenti karbonsavak észterképzéare alkalmas reakcióképes származékaként előnyösen a savkloridot alkalmazhatjuk, melyet például tionilkloriddal állíthatunk elő. A találmány szerinti I általános képletü vegyületek gyógyászati alkalmazási formái előnyösen az alábbiak lehetnek: Nyújtott hatású injekciós készítmény esetén az észterbázisok 2-5 %-os oldatban szezám- vagy földimogyoróolajban, perorálisan a difumarátok 0,25-10 mg tablettánként! hatóanyagtartalommal, az oldható sók 0,25-0,5 %-os oldatban injekcióként, vagy mintegy 0,1 #-os hatóanyagtartalmu szirup, illetve oldat formájában alkalmazhatók. A találmányt az alábbi példák szemléltetik: 1. példa 2-Tr ifluor-metil-10-/3-/á/2-hi droxiet il/-piçer az ini1-lJ-propil}— fentiazin-3,5-dimetil-fenoxi-izovajaav-eszter a/ Nyers észterbázis 21,7 s 2-trifluor-metil-10-£5-/4-/2-hidroxietil/-piperazinil-ljf-propil]r-fentiazint 180 ml diklóretánban oldunk, hozzáadunk 15 ml trietilamint, és jeges-vizes hűtés, valamint keverés közben fél óra alatt részletekben 15,7 S 3»5-üimetil-fenoxi-izovajsav-kloriddal elegyítjük. Ezután 4 órán át szobahőfokon keverjük, majd 3 órát forraljuk. Éjszakai állás után a kivált trietilamin sósavas sot leszivatjuk, a szürletet 180 ml 7 %-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 200 ml vízzel kirázzuk. Nátriumszulfáton végzett szárítás után a diklóretánt vákuumban lepárolva 32 g nyers észterbázist nyerünk. b/ Difumarát Az a/ lépésben előállított nyers bázist 14,8 g fumársav 250 ml 96 %-os alkoholban készült oldatában forralás közben feloldjuk, szénnel derítjük, majd éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kivált kristályokat leszivatva 50 ml etanollal mossuk, majd szárítjuk. Termelés: 24,4 g, op.: 156-158 C . Egy minta hétszeres etanolból átkristályositva 158-160 Cion olvad. c/ Bázis-felszabadltás 5
