179172. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenetanolamin-származékok előállítására
/ 179172 A mandulasav-származék .reakcióját a fenil-propi 1-aminnal előnyösen kapcsolószerek, például a peptid-szintézisekkor használt vegyületek jelenlétében végezzük. Ilyen rutinszerűen használt kapcsolószerek például a karbodiimidok, mint például az N,N*-diciklo-hexil-karbodiimid és az NjN’-diizo-propil-karbodiimid, továbbá az N-etoxi-karbonil-2-etoxi-l,2-dihidro-kinolin. Előnyösen a diciklo-hexil-karbodiimidet használjuk kapcsolószerként. A reakció gyorsítására adott esetben szabsztituált vagy nem szubsztituált 1-hidroxi-benzo-triazolt adunk a reakcióelegyhez. A diciklo-hexil-karbodiImiddel és az 1-hidroxi-benzo-triazollal végzett peptid-szintézisek általános szabályait részletesen tárgyalja König és Geiger [.Chem. Bér., 788-798, /197O/J. A találmány szerinti vegyületek előnyös előállítási változata szerint vagy az B-2-fenil-2-hidroxi-ecetsavat vagy az B-2-/2-fluor-fenil/-2-hidroxi-ecetsavat közelítőleg ekvimoláris mennyiségű optikailag aktiv S-l-alkil-3- -fenil-propil-aminnal reagáltatjuk gyakorlatilag ekvimoláris mennyiségű diciklo-hexil-karbodiimid és 1-hidroxi-benzo-triazol jelenlétében. A kondenzációs reakció legjobban szerves oldószerrel, például dimetil-foxmamiddal, hexametil-foszfor-triamiddal, acetonitrillel, diklór-metánnal és hasonlókkal készült reakcióelegyben zajlik le. A reakciót általában csökkentett hőmérsékleten, például 50 C° alatti, általában 0 C° és 10 C° közötti hőmérsékleten végezzük. A reakció gyakorlatilag teljes 2-20 óra alatt, bár hosszabb reakcióidő sem káros az előállítandó termékre nézve, és igy szükség esetén használhatunk hosszabb reakcióidőt is. Miközben egy savat és egy amint diciklo-hexil-karbodiimid jelenlétében amiddá kondenzálunk, a diciklo-hexil-karbodiimid diciklo-hexil-karbamiddá alakul. Ez a vegyület teljesen oldhatatlan szerves oldószerekben, igy egyszerű szűréssel eltávolítható a reakcióelegyből. Ha egyszer a diciklo-hexil-karbamidot eltávolitottuk a reakcióelegyből, a termékként kapott amidot az oldószer eltávolításával izoláljuk, például oly mó-' dón, hogy a reakcíóelegyet csökkentett nyomáson desztilláljuk. A kapott terméket vízzel nem elegyedő szerves oldószerben, például etil-acetátban oldjuk, az oldatot vizes nátrium-bikarbonát oldattal mossuk a jelenlévő 1-hidroxi-benzo-triazol eltávolítására. A kapott amidot adott esetben ismert módszerekkel, például kristályosítással vagy kr ómat ográf iával tovább tisztítjuk. A találmány szerinti optikailag aktiv H-fenil-propil-fenetanol-amin előállítására a fenti amidot redukáljuk. A redukciót ismert redukciós eljárásokkal, például fémhidrid redukálószerrel végezzük. Előnyös redukciós eljárás például az, amikor az amidot diboránnal reagáltatjuk. Például úgy járunk el, hogy egy amidot, mint például az B,S-N-£2-/2-fluor-fenil/-2-hidroxi-l-oxo-etil7-l-etil-3~/4- hidroxi-fenil/-propil-amint diboránnal réduiraijuk az I általános képletü vegyület előállítására. Ebben a redukciós reakcióban a diboránt az amidra számítva fölös mennyiségben, például 1-4 mólnyi feleslegben használjuk. A redukciót előnyósan nem reákcióképes szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban, dletil-éter— ben, benzolban, diklór-metánban, toluolban vagy dioxánban végezzük. A redukciós reakció 2-20 óra alatt teljes, ha 0 0° és 100 0° közötti hőmérsékleten végezzük. A redukció után a reakcióelegyben maradó diborán és borán-komplex eltávolítására 4
