179141. lajstromszámú szabadalom • Eljárás stabilis és nyújtott hatású prosztaciklin-ciklodextrin zárványkomplexek előállítására
179.14] 10 ng/ml 100 ng/ml l/ig/ml 10 /.íg/ml 50 $-os gátlás 100 fi-oa gátlás 100 %~oa gátlás 100 ^-os gátlás Tekintettől arra, hogy a prosztaolklin maga vízben, oldva k pero alatt teljesen elbomlik, a fenti eredmények nagyfokú stabilizálást mutatnak. Az a tény, hogy frissen oldva nem mutat azonnal aggregáoió-gátló hatást a komplex azzal magyarázható, hogy a zárványkomplex dlsszooláoiójához időre van szükség. Ez farmakológia! szempontból rendkívül kedvező, mert biztosítja azt, hogy a beadás pillanatában nem jelenik meg károsan magas PGX konoentráoió, viszont a zárványkomplex gyors disszooiáoiója huzamosabb időn keresztül biztosítja azt, hogy a PGX konoentráoió nem süllyed a biológiailag aktiv szint alá. Emberi vérhez adva PGX-et, 2 percig lehet megfigyelni dezaggregáló hatást. Ezalatt a PGX gyakorlatilag elbomlik. A PGX - olklodextrin zárványkomplexe ezzel szemben 10 percen keresztül tartotta a hatását, tehát ötször tartósabb a hatása, mint a szabad állapotú PGX-é. A PGX-oiklodextrin zárványkomplex vizes oldata az artéria mesenterials érpreparátumon is mutatta a prosztaciklinre jellemző átmeneti ellazító hatást. Patkányméh preparátumon vizsgálva a kontrakciót az a PGF^^àltal kiváltott kontrakció 0,01- 0,001-nek bizonyult. Vizsgáltuk azt, hogy a nyál amiláz milyen hatást gyakorol a oiklodextrinre, illetve komplexeire. Ennek ismerete azért lényeges, mert igy megállapíthatjuk, hogy a szublingvális tabletta esetében a komplex disszociációjával vagy a olklodextrin enzimes hidrolízisével kell-e számolnunk, mint a PGX .felszabadulási sebességét meghatározó tényezővel. Kisér letelnie szerint 35 °C-on 6-os pH-jú foszfátpufferben az oldható keményítő redukáló oukrokra történő lebomlása 5 peroen belül 100 %-og, mig aß-olklodextrin redukálóképesség növekedése 5 ára után is éppen csak elérheti a mérhetőség határát. Tehát a-olklodextrin a nyál amilázzal szemben gyakorlatilag teljesen ellenállónak tekinthető. Ezért a prosztaolklin a szublingvális tabletta esetében csak a zárványkomplex dlsszooláoiója révén szabadulhat fel. A 2. példa szerint előállított anyagot 5 napon át zárt ampullában szobahőmérsékleten tartottuk, majd 500-szoros mennyiségű éterrel zárt lombikban szobahőmérsékleten 30 órán át kevertettük. Az oldatból időnként mintát vettünk, és vékony rétegen futtattuk. /A futtatás trietilaminnal előfuttatott Merők Kieselgel lapokon, 1:1 arányú etilaoetát-aoeton oldószereleggyei az előhívás krómkénsavas permetezéssel történt./ A lapokon még 30 órán túl is osak a prosztaolklin-metilésztert lehatott kimutatni, aminek R^, értéke 0,50 a fenti vizsgálat során. Mivel semmilyen bomlástermák nem jelent meg ez idő alatt, az anyag aprotilcus oldószerben semleges pH-nál stabilis, A olklodextrinek per os nem tekinthetők toxikusnak. GFY nőstény patkányoknak /átlagsúlyuk 250 g/naponta 500 mg »-oiklodextrint adtunk be gyomorszondával 0,01 #-os metiloel- XUlóz-oldatban szuszpandáiva. jk napon át figyeltük az állatokat, Pontosan ugyanúgy fejlődtek, mint a kontroll állatok, és eemffliféle toxloitási jelenséget nem figyelhettünk meg. 6
